ATM突变对转移性结直肠癌患者预后的影响

共济失调-毛细血管扩张突变(ATM，Ataxia telangiectasia-mutated gene)是高度保守的PI3K相关激酶的基因成员，细胞依赖这些激酶来协调DNA修复和细胞周期检查点激活的DNA损伤反应(DDR)。具体地说，ATM是在DNA双链断裂(DSB)后招募的，通过BRCA1驱动的同源重组和非同源末端连接途径参与DNA修复，以及通过其主要靶标p53和CHK27参与G1/S细胞检查点的激活。

同源重组相关基因(包括ATM)的胚系和体细胞突变被预测会增强对铂类的敏感性。具体地说，ATM缺陷肿瘤对DNA DSB诱导的治疗表现出更高的敏感性，影响ATM基因的功能突变的丧失可能使其对DNA损伤剂产生易感性，特别是与p53缺陷相结合。ATM基因在结直肠癌中突变的比例约为14%，携带ATM突变的结直肠癌细胞铂类和拓扑异构酶抑制剂化疗敏感性会增加。携带同源重组缺陷的肿瘤对几种化疗药物诱导的DNA双链断裂极为敏感。

图示：单药5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、SN38（伊立替康活性成份）、尼拉帕利和尼拉帕利联合化疗在一组人大肠癌细胞系中的活性。A：96 h增殖试验检测尼拉帕利、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、SN38。B：根据药物相互作用的Chou-Talalay模型计算有效剂量(ED)50、ED75和ED90的联合指数。尼拉帕利和SN38在ED(6/12细胞系)之间的协同作用更频繁，组合指数(CI) < 0.75

相比于ATM非突变型，携带ATM（胚系或体系）突变的结直肠癌患者有更长的生存时间，可以作为预测和预后的生物标志物。一项多中心研究评价了转移性结直肠癌(mCRC)患者ATM突变状态对预后的影响。通过下一代测序获得突变图谱。总体而言，227个样本中有35个(15%)携带ATM突变。在中位随访时间为56.6个月时，ATM突变肿瘤患者的中位总生存期(OS)明显长于ATM野生型患者(64.9vs34.8月)。在多变量模型中，ATM突变证实与较长的OS有关。ATM突变对预后的影响与TP53突变状态和原发肿瘤部位无关。ATM突变的高异质性得分，可能反映野生型等位基因的丢失，与良好的预后相关。研究得出结论，ATM突变与mCRC患者较长的OS独立相关。

上图为根据ATM突变状态进行总体生存的Kaplan-Meier曲线。红线表示ATM突变肿瘤患者，蓝线表示ATM野生型肿瘤患者。

ATM突变除了是化疗敏感性的生物标记物以外，也能预测DDR靶向药物的疗效。利用合成致死策略可用于携带ATM突变的结直肠癌，增加结直肠癌病人化疗的疗效，延长PFS。因此，ATM突变状态可以与特定靶向策略的发展并行不悖地进入临床决策过程。