【综述】当“周围性”变成“中枢性”:原发性和继发性恶性脑内神经鞘膜瘤

《Neurosurgery》 杂志2021年2月 27日在线发表美国佛罗里达州迈阿密University of Miami Miller School of Medicine的Franco Rubino, Daniel G Eichberg, Ashish H Shah ,等撰写的综述《当“周围性”变成“中枢性”:原发性和继发性恶性脑内神经鞘膜瘤：1例报告和系统综述。When "Peripheral" Becomes "Central": Primary and Secondary Malignant Intracerebral Nerve Sheath Tumor: A Case Report and a Systematic Review 》（doi: 10.1093/neuros/nyab043. ）。

背景:

在大脑内发生恶性周围神经鞘膜瘤(MPNSTs)是非常罕见的，即便有积极的治疗，局部复发和预后不良是非常常见的。像其他脑肿瘤一样，这些肿瘤可能是原发性的，也可能是继发性的，因此用“周围性（peripheral）”一词来形容原发性脑肿瘤并不准确。

恶性周围性神经鞘肿瘤(MPNSTs)是罕见的间质肿瘤（mesenchymal tumors），占软组织肉瘤的5% - 10%。世界卫生组织(WHO)创造了MPNST这个术语，取代了针对神经源性肿瘤和有类似的生物学行为的，以前异质性和经常令人混淆的术语（previous heterogeneous and often confusing terminology），如恶性神经鞘瘤（malignant schwannomaand neurofibrosarcoma）、恶性神经鞘膜瘤（malignant neurilemmoma）, 和神经纤维肉瘤（neurofibrosarcoma）。

这些高度进袭性（aggressive）肿瘤可起源于周围细胞或周围神经和颅神经鞘膜（peripheral cells or the sheath of peripheral and cranial nerves）。超过一半的MPNST病例发生在NF-1患者中，并且在之前接受过放疗的患者中发生率更高。这些肿瘤的总体生存期和预后较差，尽管经过积极的治疗，但局部复发和远处转移是常见的，使预后和生存期更加恶化。

尽管这些肿瘤在躯干和四肢更常见，但它们的颅内对应的肿瘤则更散发（sporadic），更有可能来自正常的神经组织，包括神经鞘瘤前体（precursor schwannomas）。它们可分为轴外和实质内。实质内肿瘤正式命名为恶性脑内神经鞘膜肿瘤(malignant intracerebral nerve sheath tumor，MINST)，且是非常罕见的，但发生在其他部位的MPNST脑转移也是一个鉴别诊断。

在这篇综述中，我们分析了目前原发性和继发性脑内MPNST的文献。我们描述了每份报告病例的人口统计学特征、危险因素、治疗方式、组织学特征和生存率。此外，我们提出一个在我们的机构治疗的年轻女性MINST患者。

目的:

从诊断、治疗和总生存率方面分析原发性和继发性脑MPSNTs的报道。此外，我们报告对一例恶性脑神经鞘肿瘤(MINST)进行根治性手术及放射治疗。

方法:

采用系统评论和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)指南，对PubMed数据库和交叉参考文献检索1971年至2020年伴有脑转移的恶性周围性神经鞘肿瘤(MPNSTs)和原发性恶性脑内神经鞘膜肿瘤（MINSTs）。我们提取了人口学特征、原发肿瘤部位、危险因素、病变的脑位置、应用的治疗方法和总生存期等数据。

结果:

共采集55例患者(包括病例报告):29例为继发性脑MPNST, 26例为原发性恶性脑内神经鞘膜肿瘤（MINST）。平均年龄分别为41.8± 22岁和31.2± 23岁。在诊断时所有的MPNST脑转移瘤(100%)都有身体其他部位的原发肿瘤。与MINST患者相比，继发性脑MPNST患者的总体生存期明显较短(P =0 .002)。

病例报告

38岁女性，出现渐进性的面部和手臂无力。值得注意她在2019年接受过手术、化疗和放疗的三阴性乳腺癌(BRCA-1突变阳性)的既往病史。从那以后，她的乳腺癌得到了缓解。脑部磁共振成像(图2A和2B)显示右侧额叶肿物伴有不均匀强化。考虑到既往病史，鉴别诊断中乳腺癌脑转移瘤可能性最高。

选择性手术切除，在保留运动功能的同时实现大体全切除（GTR）(图2C和2D)。组织病理学检查显示神经鞘瘤的典型特征(图3):交错成束排列的梭形细胞，细胞多态性明显，有丝分裂率高，有局灶性坏死。根据the French Federation，这些病理发现对应3级。免疫组化显示肿瘤细胞S- 100、SOX10和EMA阳性。术后，她接受了总剂量为18Gy的(瑞典斯德哥尔摩Elekta伽玛刀)立体定向放射外科治疗。没有进行化疗。在体检中，没有任何斑痣错构瘤（phacomatosis）征象，并有NF-1筛查完全的家族史阴性。

由于她有2个恶性肿瘤病史和BRCA-1突变，我们进行了遗传学评估以排除NF- 1突变或其他种系突变。NF-1表型极为多变，NF-1基因和BRCA-1基因都位于第17号染色体上，相距约20厘摩(centiMorgan，cM)。为了影响这两个基因，必须有一个包含在这两个基因之间的大量染色体缺失，并可能导致更多的表型异常。一个多基因下一代测序小组(加州San Francisco,Invitae Corporation,  )确认NF-1基因没有突变，但在基因测序(Foundation One Heme, Roche Diagnostics, Cambridge, Massachusetts)后，我们发现外显子37-39缺失，这是神经纤维瘤病患者的一种新突变。

由于原发性颅内MPNST罕见，手术后1个月进行全身18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)(图4)和CT扫描。重点在胸部的结果在身体的任何部分存在病理肿块或FDG摄取为阴性。术后6个月，另一次CT扫描和FDG-PET均未见任何病理肿块。然而，随后的脑部磁共振显示右额基底部硬脑膜转移。肿瘤小组决定用新的放射外科治疗肿瘤复发。患者对手术的耐受性很好，在第一次脑外科治疗后7个月，目前神经系统完好。

讨论

虽然颅外MPNSTs非常罕见，发病率约为0.001%，但颅内MPNSTs更为罕见。颅内肿瘤可分为轴外和实质内两组。我们对所有发表的极其罕见的大脑内MPNSTs病例进行了全面的回顾。与其他脑肿瘤类似，这些肿瘤可以是继发或原发性肿瘤。根据我们的分析，所有的继发肿瘤在诊断为大脑受累时都有原发性颅外病变。这一发现有助于我们将肿瘤分类为(如我们报道的病例)原发性脑MPNST患者且如CT扫描、PET扫描和/或全身MRI筛查试验阴性，。MINST一词是Barnard在2011年首次提出的，在我们看来，它代表了一种较好的解剖学上描述这些肿瘤的方法。MINSTs不是原发疾病的转移性病变，总体生存期有显著差异(图6B)。MPNST脑转移现象极为罕见，预期生存期甚至更短(中位SSII为5个月)。根据我们的文献回顾，已有29例MPNST伴有脑转移的报道。MPNST原发部位的脑转移途径是直接侵犯、脑脊液(CSF)播散和血行转移。PS肿瘤可能存在更大的脑转移潜力，我们的分析证实该组向大脑扩散的平均时间较短(13±13.5个月相比NPS肿瘤38.8±49个月;P = .025)，最常见的转移部位是幕下区(P =0.027)。在我们的病例系列中，大多数PS - MPNST有硬膜内成分，没有转移到中枢神经系统外，提示脑脊液播散是大脑受累的最常见途径。

在MINST患者中，情况完全不同。这是周围神经系统的脑内肿瘤。MINST可以被认为是恶性的，与众所周知的脑内神经鞘瘤类似。周围神经肿瘤的起源可能是血管滋养管神经（the nervi vasorum）。血管滋养管神经是来自分布在大小软脑膜动脉的外膜层内（within the adventitial layer of large and small pial arteries）周围神经系统的血管周围自主神经。因此，它们在本质上被认为是“”外在的（extrinsic）”。

我们发现了26例MINSTs(包括我们报告的病例)。大多数病例报告在儿童和成年早期(P =0 .046)，与转移相比明显年轻。在诊断时，年龄和无原发肿瘤是诊断MINST而不是原发性MPNST脑转移的有效工具。总的来说，MPNST的治疗是一个临床挑战。然而，手术是主要的治疗方法，而放疗只提供局部控制，对长期生存率影响很小。一般来说，MPNST的5年生存率只有64%。GTR并不总是可行的，范围从PS-MPNSTs中占20%到在四肢肿瘤中占95%。脑部不是这一规律的例外。在MINSTs中，与次全切除术（STR）或活检相比，全切除术（GTR）仅在61.5%(16/26)的患者中获得明显的生存益处。GTR组的2年生存率为53%，而STR组或活检组为22% (P =0.009)。对于外周位置的MPNST，阴性的手术切缘是生存和局部控制疾病的最重要的预后因素。在大脑中阴性切缘通常是不可行的，因为它靠近重要的功能性区域，如初级运动皮层，所以在大多数报告的病例中使用放射治疗。

另一方面，继发性脑MPNSTs预后较差，因为脑部受累是疾病进展阶段的标志。这些转移瘤的治疗方法差别很大，从整块手术切除后进行全脑放疗到广泛转移性疾病的姑息治疗。没有证据表明化疗有任何相关的细胞毒性作用。在我们的综述中，10例接受保守治疗(34.5%)，12例接受手术治疗(41.4%)，7例仅接受辅助治疗(24.1%)。即便采用积极的治疗，该组患者的预后最差，2年生存率为0%，而MINST患者的2年生存率为43% (P =0.002)。

对于像MPNST这样罕见的临床病例，病理学家必须完成非常彻底的分析以确保正确的诊断。必须结合恶性组织学特征和免疫组化;S-100或SOX10的弥漫性表达强烈提示细胞性MPNST . ELEMAN A、desmin和GFAP/Olig2阴性几乎排除了黑色素瘤、横纹肌肉瘤或原发性胶质瘤的可能性。有时，当细胞特征非常未分化和原始，必须牢记分子分析和临床背景。根据我们的综述，免疫组化以一种非常异构的方式被报道(表3)，表明需要一个全球性的数据库。S-100和波形蛋白是报道最多的两个蛋白，但仅对S-100进行了统计分析，我们没有发现S-100在两种类型的肿瘤中的阳性差异(P = .13)。有趣的是，MINST组中有5例蝾螈（triton）瘤，这是MPNST的一个亚组，具有局灶性横纹肌细胞分化。

结论:我们对所有报告的原发性和继发性脑内MPNST进行了综合分析。尽管进行了积极的治疗，最后一例患者的预后最差。缺乏足以在诊断时确认MINST的对原发性MPNST的筛查试验。

恶性周围性神经鞘肿瘤(MPNSTs)是一种极具进袭性的恶性肿瘤，具有很高的包括脑转移的转移可能，但原发性脑转移也有可能发生。描述原发性脑MPNST的首选方法是恶性脑内神经鞘膜肿瘤（MINST），因为其生存和预后稍好。如果全身筛查研究没有显示原发肿瘤部位，我们的研究结果支持这表明诊断为MINST而不是脑MPNST转移。正确的病理诊断和早期治疗MPNSTs是提高这种高度恶性疾病总生存率的最佳机会。