又一款EGFR-TKI上市！三代EGFR-TKI患者怎么选？
近日第二款国产三代EGFR-TKI伏美替尼（旧称艾氟替尼）获批附条件上市，适应症为EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗。目前国内已有三款三代EGFR-TKI上市，是全球最多三代EGFR-TKI上市的市场，而且国内多家厂商依然在积极进行三代EGFR-TKI临床研发，预计未来还有国产三代EGFR-TKI上市，竞争进入白热化阶段。面对琳琅满目的三代TKI，患者应该如何选择呢？
疗效、安全性、价格是关键
对于患者来说，疗效、安全性以及价格是选择药物时需要考虑的三个关键因素。下表小结了三种已上市的三代EGFR-TKI疗效、安全性和价格比较。
图：三种三代EGFR-TKI比较
疗效三药差异不大
阿美替尼和伏美替尼都是在奥希替尼骨架基础上进行结构修饰而获得的药物，如果把药物比喻成钥匙，那阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼的钥匙齿部分，即与锁头结合（靶点）的部分基本是一样的，差异在钥匙的其他部分，这些部分的差异可能导致药物代谢，中枢神经系统渗透性方面存在差异。
目前阿美替尼、伏美替尼公布的是二线治疗的数据，研究处于I\II期阶段，尚未有大型的III期临床研究，所以上市状态都是附条件上市，实际就是先上车后补票，后续还需要补充III期临床研究数据。从现有早期临床数据看阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼是差异不大的，由于三种药物的骨架相同，恐怕也是会交叉耐药，就是说其中一个药耐药了，再用另外两个药大概率也是耐药的。
不良反应国产药可能更温和
阿美替尼、伏美替尼的不良反应与奥希替尼有一定的差异，两种国产药物的腹泻发生率和严重程度相比奥希替尼明显降低。阿美替尼治疗导致的腹泻发生率7.4%，≥3级的腹泻发生率为0.4%，伏美替尼治疗导致的腹泻发生率6.0%，≥3级的腹泻为0.4%，而奥希替尼治疗导致的腹泻发生率为41%，≥3级的腹泻为1%。
两种国产药物的皮疹发生率和严重程度也比奥希替尼明显降低。阿美替尼治疗导致的皮疹发生率为12.6%，无≥3级的皮疹，伏美替尼治疗导致的皮疹发生率为8.2%，同样无≥3级的皮疹，而奥希替尼治疗导致的皮疹发生率为34%，≥3级的皮疹发生率为1%。
阿美替尼在推荐剂量下未见间质性肺病，伏美替尼临床研究中则有1例发生间质性肺病（0.5%），而奥希替尼治疗期间间质性肺病的发生率约为4%。
奥希替尼肝酶升高的发生率（6%左右）较两种国产药物（12%左右）要低，但≥3级的肝酶升高发生率三种药物差不多（1%左右）。
当然我们要注意阿美替尼和伏美替尼目前的研究样本量比奥希替尼还是少很多，而且临床应用时间也远远短于奥希替尼，因此阿美替尼和伏美替尼的不良反应还是要多关注，尤其是间质性肺病和心脏毒性不能掉以轻心。
价格奥希替尼最优惠
奥希替尼作为全球最先上市的第三代EGFR-TKI在市场上占尽先机，其降价力度也非常之大，今年3月1日医保新价格执行，按70%额度报销之后奥希替尼每日治疗费用仅为55.8元，这个价格应该是全球最低了。阿美替尼按70%额度报销之后每日治疗费用则需105.6元，费用相对较高，而伏美替尼刚刚获批上市，价格还没公布，而且未进入医保药物目录，短时间内在价格上难以与另外两种药物竞争。
当然上述费用仅供参考 ，实际落地后各地医院采购药物目录有差异，各地医保政策有差异，患者不一定能买到最便宜的奥希替尼。
期待更多创新国产药物
近年国产药企在抗癌药物研发方面取得了长足进展，在热门领域比如PD-(L)1单抗，三代EGFR-TKI都是扎堆研发，扎堆上市，用一个流行词语来说是达到了内卷化的程度，很多新上市的药物利润已经是很低了，但另一方面竞争的白热化也让患者获得了低廉的药价，目前国内PD-(L)1单抗，三代EGFR-TKI价格是全球最低的，所以我们不要羡慕某些国家强行仿制药物的政策，拥有自己的核心研发能力才是长远控制药物价格的办法。
当然目前国产药物还是主要集中在一些比较成熟的靶点上，期待国内药企有更多创新药物，能够为中国患者提供有独特优势的药物，相信这一天不会太远。
参考资料：
1.Tony S. Mok et al. Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1612674
2.J Clin Oncol.2018 Sep 10;36(26):2702-2709. doi: 10.1200/JCO.2018.77.9363. Epub 2018 Jul 30.
3.Thanyanan Reungwetwattana et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cance.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2018.78.3118
4.Shun Lu et al. Abstract CT190: A multicenter, open-label, single-arm, phase II study: The third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor almonertinib for pretreated EGFR T790M-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (APOLLO).
5.Shi YK, Hu XS, Zhang SC, et al. Efficacy and safety of alflutinib (AST2818) in patients with T790M mutation-positive NSCLC: A phase IIb multicenter single-arm study[EB/OL]. ASCO 2020, abstract 9062.
6.Shi YK, Hu XS, Liao WJ, et al. CNS efficacy of furmonertinib (AST2818) in patients with T790M-positive advanced NSCLC: data from a phase Ⅰ-Ⅱ dose-expansion study[EB/OL]. WCLC 2020, abstract P76.65.
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