NCCN乳腺癌指南已更新至2021年第二版！一文看懂更新要点~
3月12日，美国国家综合癌症网络NCCN乳腺癌指南已悄然更新至2021年第2版，都有哪些用药更新要点，让我们一起来学习一下吧~
HR阳性乳腺癌
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1. 新增内分泌联合化疗方案
新增脚注kk：对于复发评分<26的患者，内分泌治疗联合化疗治疗，与内分泌单药治疗相比，远处复发率较低，不过尚不明确该获益是否由于化疗促进卵巢抑制作用所致。
Footnote added: In premenopausal patients with RS <26, the addition of chemotherapy to endocrine therapy was associated with a lower rate of distant recurrence compared with endocrine monotherapy, but it is unclear if the benefit was due to the ovarian suppression effects promoted by chemotherapy.
相关研究：
在化疗和内分泌治疗的应用方面，曾经较为公认的观点是：内分泌治疗不应和化疗同时应用，而应在化疗结束后序贯使用。但是，2019年ASCO大会报道了一项来自中山大学第一附属医院林颖教授团队的研究，表明绝经前HR+患者化疗同步OFS+TAM/AI可能有更好的DFS、OS获益。
该研究通过系统评价和贝叶斯（Bayesian）网络荟萃分析，对ER阳性乳腺癌辅助治疗中化疗序贯和联合内分泌治疗的疗效进行评价。研究共纳入37项临床试验37225例患者，其中37项临床研究有DFS结果，24项临床研究有OS结果。这些研究对化疗序贯或联合内分泌治疗进行了比较，共3种治疗的药物选择：化疗序贯/联合TAM；化疗序贯/联合OFS+TAM；化疗序贯/联合OFS+AI。
DFS分析显示，3种治疗选择没有明显统计学差异，OS分析也显示出相似的结果。在此基础上，进一步使用Bayesian算法对疗效无明显统计学差异的不同治疗方式进行相对较优性排名。DFS分析显示，化疗序贯优于联合治疗，OS分析中也发现了相似的趋势；但化疗序贯/联合OFS+TAM的OS对比上，显示出与DFS相反的趋势。亚组分析结果显示，在绝经前女性亚组中，内分泌联合化疗优于序贯治疗。
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2. 推荐使用双膦酸盐/地舒单抗，降低SREs风险
修改脚注c：对于接受术后芳香化酶抑制剂治疗的绝经后（自然或诱发）患者，可以选双膦酸盐（口服/静脉注射）或地舒单抗，以维持或改善骨密度并减少骨折风险。
Footnote modified: The use of a bisphosphonate (oral/IV) or denosumab is acceptable to maintain or to improve bone mineral density and reduce risk of fractures in postmenopausal (natural or induced) patients receiving adjuvant aromatase inhibitor therapy.
相关研究：
2020年7月，一款RANKL抑制剂地舒单抗（商品名：安加维）在国内正式商业化上市，在3月1日刚刚落地的医保中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元，并纳入乙类医保，医保适应症是骨巨细胞瘤。对于想要预防SRE的乳腺癌患者即使不能享受医保报销，也依然能够享受降幅近80%的价格优惠。
在一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。
双膦酸盐（BPs）是无机的焦膦酸盐（PPi）的有机的类似物，双膦酸盐使用后，能迅速从血液循环进入骨组织，并与矿化骨基质结合，优先于骨吸收过程中的活跃骨重塑区域结合。
已有大量研究证实，双膦酸盐能减少乳腺癌SRE。
本着一代更比一代强的原则，目前，双膦酸盐类药物已经发展至三代。从作用强度上来看，三代药物唑来膦酸和伊班膦酸的作用强度位居一二；第二、三代最大的进步就是疗效更好，并且输注更方便。帕米膦酸需要输注2-4个小时以上，而唑来膦酸的输注时间可以缩短至半个小时甚至15分钟。
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3. RxPONDER研究终点更新
根据2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）21基因检测复发评分<25、1～3枚淋巴结阳性、激素受体阳性且HER2阴性乳腺癌患者术后标准分泌治疗±化疗的RxPONDER（SWOG S1007）研究摘要，对表格进行更新。
Table has been updated based on Kalinsky K, Barlow WE, Meric-Bernstam F, et al. First results from a phase III randomized clinical trial of standard adjuvant endocrine therapy (ET) +/- chemotherapy (CT) in patients (pts) with 1-3 positive nodes, hormone receptor-positive (HR+) and HER2-negative (HER2-) breast cancer (BC) with recurrence score (RS) < 25: SWOG S1007 (RxPonder). SABCS 2021;81(4): Abstract GS3-00.
相关研究:
2020年SABCS会议报道了RxPONDER研究的中期分析结果。研究纳入了淋巴结1-3枚阳性、复发评分（RS）≤25的HR+、HER2-乳腺癌患者，随机分为化疗序贯内分泌治疗（CET）和单纯内分泌治疗组（ET）。50%患者接受TC方案（4或6周期）化疗，其余接受蒽环为基础的化疗方案。
研究显示，在总体人群中，RS评分并不能预测化疗的疗效。无论化疗与否，RS≤25的患者5年iDFS无显著差异，化疗五年的IDFS为92.4%。内分单药为91.2%（HR=1.02,95%CI：0.98～1.06,P=0.30）。但是，不论RS如何，绝经前患者iDFS可从化疗中显著获益，绝对获益5.2%（CET 94.2% vs ET 89.0%, HR=0.54, 95%CI：0.38～0.76, P=0.0004）。而绝经后患者，均未从化疗中获益（CET 91.6% vs ET 91.9%, HR=0.97, 95%CI：0.78～1.22, P=0.82）。
该研究结果提示我们，RS评分0-25之间与化疗无交互作用，但是对于淋巴结1-3枚阳性、RS≤25的HR+绝经前乳腺癌患者，在内分泌治疗的基础上加用化疗可获益，降低了46%的IDFS事件，降低53%的死亡，5年OS绝对获益为1.3%。
HER2阳性乳腺癌
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1. 提前靶向治疗
修改脚注h：将给药顺序改为紫杉类（±HER2靶向治疗）→AC。
Footnote h modified: It would be is acceptable to change the administration sequence to paclitaxel taxane (with or without HER2 targeted therapy) followed by dose-dense AC.
相关研究：
1998年FDA批准曲妥珠单抗上市，成为第一个抗HER-2的生物靶向治疗药物，并且于2002年在我国上市。
曲妥珠单抗正是以HER-2为靶点来发挥其治疗作用的，既能阻断HER2阳性乳腺癌细胞增殖，又能激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击，其特异性和较好的安全性成为了针对HER2阳性乳腺癌的有效治疗方法。
已有多项大型临床试验结果证实，HER-2 阳性乳腺癌病人在辅助化疗中联合曲妥珠单抗治疗，其预后较单纯化疗病人有明显改善。
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2. 马格妥昔单抗联合化疗成为三线治疗方案
三线及以上治疗方案新增：马格妥昔单抗＋化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨或长春瑞滨）
Third-line therapy and beyond: Regimen added: Margetuximab-cmkb + chemotherapy (capecitabine, eribulin, gemcitabine, or vinorelbine)
相关研究：
2020年12月17日，FDA批准其抗HER2单克隆抗体margetuximab-cmkb上市，与化疗联合使用，用于接受过两种或两种以上抗HER2方案(至少一种用于转移性疾病)的转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。
该批准是基于随机、开放标签的SOPHIA III期临床研究。入组的536例患者（中位年龄56岁，范围27～86岁），按1∶1随机分为2组，给予随机分组前由研究者选择的化疗方案＋马格妥昔单抗（266例，每3周15mg/kg）或曲妥珠单抗（270例，每3周6mg/kg，首次8mg/kg）。
截至2018年10月10日，中位随访2.8个月，马格妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示：马格妥昔单抗组的中位PFS为5.8个月（95％CI：5.5～7.0），曲妥珠对照组为4.9个月（95％CI：4.2～5.6）；马格妥昔单抗组ORR为22％（95％CI：17～27），中位DOR为6.1个月（95％CI：4.1～9.1），而曲妥珠对照组的ORR为16％（95％CI：12～20），中位DOR为6.0个月（95％CI：4.0～6.9）。
截至2019年9月10日，中位随访15.6个月，对270例死亡事件进行第二次计划中期分析，马格妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示：
马格妥昔单抗组OS为21.6个月（95%CI：18.86～24.05），对照曲妥珠组OS为19.8个月（95%CI：17.54～22.28）；马格妥昔单抗组总死亡事件131例，对照曲妥珠组总死亡事件139例；总死亡风险：减少11%。
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3. 图卡替尼联合曲妥珠+化疗治疗脑转移患者
新增脚注l：图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨被推荐用于恩美曲妥珠单抗治疗期间全身和中枢神经系统进展患者。
Tucatinib + trastuzumab + capecitabine is preferred in patients with both systemic and CNS progression on ado-trastuzumab emtansine.
相关研究：
图卡替尼(Tucatinib）于2020年4月17日获得FDA批准，联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗无法通过手术切除并且之前已经接受过一种以上疗法的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
图卡替尼(Tucatinib）是第一个针对既往接受过治疗的转移性HER2+乳腺癌患者（不管是否伴有脑转移）显示出PFS和OS改善获益的HER2 TKI联合疗法。
该获批是基于HER2CLIMB的研究结果，结果显示，图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗组mPFS更高（7.8 vs 5.6个月; HR，0.54; P <.001）。对于174例脑转移恶化患者，图卡替尼组与安慰剂对照组相比：颅内进展或死亡风险降低64%（风险比：0.36，95%置信区间：0.22～0.57，P=0.0001）；中位无进展生存时间为9.5个月vs 4.1个月（95%置信区间：7.5～11.1、2.9～5.6）；中位总生存时间为20.7个月vs 11.6个月（95%置信区间：15.1～尚未死亡、10.5～13.8）。
图卡替尼 ≥3级不良反应包括腹泻（13％）和转氨酶升高（5％）。
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