深入理解ALK NSCLC不同的EML4-ALK融合变异（variants）和TP53 共突变的临床...

自2007年在非小细胞肺癌(NSCLC)中发现棘皮微管相关蛋白样4 (EML4)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合以来，已有10多个基于EML4外显子断点的EML4-ALK变异被鉴定出来。与其他受体酪氨酸激酶融合阳性的NSCLC如ROS1或RET融合不同，EML4-ALK是ALK NSCLC的主要融合变体，约占ALK NSCLC所有融合变体的85%。目前，EML4-ALK共有8种变体(1,2,3a/b, 4 '， 5a/b, 5 '， 7,8)，其中EML4-ALK变体1和3是最常见的两种变体，占EML4-ALK变体总数的75 - 80%。临床前、机构数据库回顾性分析和全球随机3期试验显示，“短”(v3 and v5)和“长”(v1、v2、v5’、v7和v8) EML4-ALK变体之间，对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的临床反应(总反应率、无进展生存期)存在差异。2021年发表在lung cancer 上的一项研究S.S. Zhang et al S.S. Zhang et al更详细地讨论EML4-ALK变异结构如何影响蛋白稳定性和对ALK TKIs的反应。此外，最顽固的ALK G1202R更容易在下一代ALK TKIs序贯使用后的EML4-ALK v3中发生。此外，TP53突变是ALK NSCLC中最常见的基因组共突变，也可能导致不同变异体对ALK TKI的应答不同。认识到ALK NSCLC不是一个单一的疾病实体，而是由不同的ALK融合变体组成，这些融合变体具有不同的潜在基因组改变，特别是调节治疗反应的TP53（loss of function）突变，这为进一步优化ALK NSCLC患者的治疗提供了见解，这些治疗可能导致生存改善。

EML4-ALK v3 TP53 :一个特别糟糕的ALK NSCLC变体?

TP53突变破坏p53蛋白的肿瘤抑制功能，可以在几乎所有类型的癌症中检测到，包括ALK NSCLC，其中TP53突变是检测到最常见的基因组改变。在两种典型驱动突变阳性NSCLC (EGFR 和ALK )中，TP53突变的存在是PFS和OS的不良预后因素(K. Qin, H. Hou, Y. Liang, X. Zhang, Prognostic value of TP53 concurrent mutationsfor EGFR- TKIs and ALK-TKIs based targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis, BMC Cancer 16 (2020) 328。)总的来说，在大多数治疗条件下(化疗、克唑替尼或下一代ALK TKIs)， TP53突变的存在使PFS缩短。

既往研究显示，TP53突变或EML4-ALK v3的ALK NSCLC患者预后较差。同时具有TP53突变和v3的患者预后更差。Christopoulos和同事回顾性研究了102例ALK NSCLC[30]期患者的预后。TP53突变和EML4-ALK v3与诊断时转移部位增加和TKI治疗后中位PFS缩短独立相关。在本研究中，v3患者中位PFS为7个月，小于v1/v2患者中位PFS的一半(16个月)。虽然这种关联与TP53突变的相关性较弱，但它随着疾病进展而增强。双阳性(EML4-ALK v3/TP53mt)患者的中位PFS甚至更短(表3)。此外，TP53突变患者(HR = 4.9)的OS比v3突变患者(HR = 2.4)更糟，双阳性患者(HR = 9.1)[31]的累加效应。这一观察结果也得到了Tanimoto和同事的支持，他们认为EML4-ALK v3和TP53mt患者的预后最差[36]。Tanimoto还证实，EML4-ALK v1和TP53mt患者PFS也较短，但仍优于EML4-ALK v3和TP53mt患者(表3)。这些TP53mt患者可能需要更积极的治疗，如前期化疗和ALK TKIs联合治疗，这是值得进一步研究的领域。