神经综述：视神经脊髓炎谱系疾病的临床异质性研究进展
视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）/视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD），虽然其名称中包含视神经和脊髓，但其并不是视神经炎（optic neuritis，ON）和脊髓炎的简单组合，而是一组异质性疾病。NMO/NMOSD的典型与不典型临床表现随着人们对此组疾病的理解而出现动态变化。随着研究的不断深入，人们逐渐意识到NMO/NMOSD的临床表现比既往所认识到的更为丰富，一些曾经被忽略的“罕见”临床表现相继进入视野。本文把目前认知下NMO/NMOSD的典型和非典型临床表现进行综述。
Eugène Devic教授在1894年首次报道了这种被称为Devic病的“同时双侧ON和横贯性脊髓炎组成的单相疾病”。在1999年的Wingerchuk NMO诊断标准中，NMO的典型临床表现被描述为“存在双侧或严重的ON合并长节段性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM），但没有其他部位受累证据的一组临床综合征”。Wingerchuk于2006年提出了第一个结合水通道蛋白4（aquaporins-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）的NMO诊断标准，继续把ON和LETM作为NMO的典型临床症状，但单侧的ON和无症状性脑部病变在这一诊断标准中被接受。此后，NMOSD的概念被提出，用以定义一类AQP4-IgG阳性但尚未完全符合NMO诊断标准的疾病。在最新的2015年NMOSD国际诊断共识中，建议将NMO和NMOSD统称为NMOSD，根据血清学AQP4-IgG结果把NMOSD分为AQP4-IgG阳性的NMOSD和AQP4-IgG阴性的NMOSD，并描述了NMOSD的6个典型核心临床症状。该诊断标准彻底颠覆了NMO的传统概念：在一些情况下，没有ON或脊髓炎也可以在新诊断标准下诊断为NMOSD。由此可见，人们对NMO/NMOSD的认识和理解随着研究的进展逐渐加深。NMO/NMOSD的典型临床表现相继被分辨出来，既往一些“罕见”症状则被发现并不少见，而且更多的新临床表现仍被继续发掘出来。
2.1 ON和视觉系统症状 NMOSD的ON典型表现为急性单侧或双侧视力下降伴眼球运动疼痛，尤其是双侧同时的急性ON导致显著视野缺损或严重的残余视力丧失，高度提示NMOSD的诊断。此外，NMOSD还可以出现视网膜受累等异质性症状。有研究发现无ON病史的NMOSD患者也存在视网膜中心凹变薄，提示NMOSD存在独立于ON的视网膜Muèller胶质细胞原发性病理损伤，其确切机制尚未阐明，推测与高表达AQP4的视网膜Muèller胶质细胞直接受到AQP4-IgG攻击有关。另外，一些研究使用扩散张量成像等新型MRI技术研究视辐射的微结构变化，观察到在无ON病史的NMOSD患者中也出现了视辐射完整性下降的表现，提示NMOSD存在独立于ON的视辐射损伤。
2.2 脊髓炎 NMOSD典型的脊髓炎为急性完全性横贯性脊髓炎，可以在数小时、数天内逐渐进展，出现双侧的感觉、运动和自主神经功能障碍，特别是伴随阵发性痛性强直性痉挛提示意义更大。除了典型脊髓炎表现如传导束受累，也存在表现为较罕见的下运动神经元受累的NMOSD病例。脊髓炎导致的感觉障碍在NMOSD患者非常常见，除痛性强直性痉挛，近年关于NMOSD的持续神经性疼痛和瘙痒的报道逐渐增多。除了尿便障碍，NMOSD脊髓炎相关的Horner征、节段性疼痛性红斑等其他自主神经功能障碍也逐渐被发现。此外，也有无症状NMOSD脊髓病灶的报道，因此发现无症状脊髓病灶并不能排除NMOSD的诊断，也应进行AQP4-IgG检测。
LETM是NMOSD脊髓炎在MRI上的典型病变，但LETM也存在于其他疾病中，NMOSD也可以出现非典型的短节段脊髓病灶。这种短节段性脊髓炎通常出现在NMOSD的首发症状中，而在病程中常转化为LETM，其临床特点包括脊髓中央分布和长度大于2个脊柱节段。NMOSD短节段脊髓病灶的成因，考虑可能与NMOSD患者脊髓病灶的形态和临床状态与MRI检查时间相关。若急性脊髓炎早期LETM病变因尚未进展到病程高峰，或临床缓解期LETM分裂成不连续的病变继而逐渐消失，都可能导致影像学上的单发或多发短节段病灶。
2.3 极后区综合征 极后区综合征典型表现为顽固性恶心、呕吐、呃逆，偶见严重的极后区综合征可能导致厌食和体质量下降等临床表现。极后区附近的损伤，还可以导致一些更罕见的临床表现，如顽固性咳嗽、顽固性打喷嚏等。
2.4 脑干症状 除了极后区综合征外，其他多种急性脑干症状，包括眼球运动障碍、听力下降、面瘫、眩晕或前庭共济失调、三叉神经痛等在NMOSD也比较常见，还有一些临床罕见的脑干综合征表现，包括病理性打哈欠、味觉障碍、舌运动障碍等。此外，脑干病灶导致的内脏病变表现也见诸报道。Prin等曾报道了1例因脑干病变导致tako-tsubo心肌病的AQP4-IgG阳性NMOSD患者。
2.5 间脑症状 发作性嗜睡和抗利尿激素分泌异常是NMOSD最常见的间脑症状。一些罕见的间脑症状也见于NMOSD患者，如低体温和发热等体温异常可以作为首发症状出现在NMOSD患者的病程之中，溢乳、无汗等更少见的症状也已有报道。
2.6 大脑症状 既往观点认为典型的NMOSD脑部病灶多是无症状的，或根据其所累及的部位导致各种非特异性临床症状。但越来越多证据提示NMOSD脑部病灶可以导致明显临床症状，甚至作为首发症状出现。最常见的临床综合征之一是类似ADEM或后部可逆性脑病综合征的脑病表现，如意识模糊、头痛和癫痫发作等。灰质病灶和脑萎缩等表现也可在NMOSD患者中被观察到。
3.1 脑积水 水通道蛋白（aquaporin，AQP）家族在中枢神经系统的水平衡中具有重要作用，因此AQP4作为脑部表达最丰富的水通道蛋白，其在脑水肿、脑积水中的作用被重新审视。有学者认为NMOSD患者阻塞性脑积水的比例较一般成年人群高，推测其原因之一是AQP4-IgG结合到中脑导水管的AQP4导致免疫反应，造成该区域瘢痕形成、闭塞、狭窄或顺应性降低等炎性反应后遗症，进而形成阻塞。脑积水的非阻塞性机制假设与NMOSD的脑脊液通过星形胶质细胞AQP4通道的水输送途径功能障碍，或是NMOSD的免疫病理学超出血管周围星形胶质细胞足突的范围，累及室管膜和脉络丛有关。
3.2 脑脊膜炎 近年关于NMOSD患者软脑膜和软脊膜受累的报道逐渐增多，一些病灶还可以累及附近的中枢神经系统实质性组织。MRI上，NMOSD患者的脑膜强化可以表现为线性的，也可以较厚和广泛；在脊髓中，软脊膜强化病灶位置与脊髓实质性增强病灶相邻，常为长节段。有学者推测脑/脊膜强化可能是由于软脑/脊膜和软脑/脊膜下的AQP4水通道功能障碍所导致。
3.3 瘤样脱髓鞘病灶 瘤样脱髓鞘病灶可能出现在多种脱髓鞘疾病，也可能出现在NMOSD中。这些瘤样脱髓鞘病灶的定位和模式多种多样，可分别位于左颞叶、双侧额顶叶，或是多发性病灶。
3.4 异质性病灶强化模式 虽然MRI上NMOSD的非强化性病灶更常见，但有一些强化模式对于NMOSD可能是特异性的。室管膜周围线样强化和云雾样强化是NMOSD的特异性强化模式，两者有时共存形成“火焰”样病灶，更具特征性。另外，也有一些较少见的非典型病灶强化模式，如下丘脑、第四脑室周围的病灶通常显示边界不清的微弱强化；孤立的强化、环状和开环强化被认为是多发性硬化特异性的，但也存在于NMOSD患者中。
3.5 听觉系统症状 突发听力下降也在一些NMOSD病例中出现。内耳损伤和脑干病变是造成NMOSD患者听力丧失的最常见原因。内耳损伤的机制，推测可能为NMOSD患者AQP4-IgG直接攻击高表达AQP4的耳蜗神经中枢和Corti器的支持上皮细胞，导致内耳水平衡障碍，产生听力下降的症状。
3.6 嗅觉系统症状 嗅觉障碍在NMOSD患者中并不罕见。嗅觉障碍的机制，推测可能是由于嗅觉通路不同部位的损伤产生。嗅觉系统的外周损伤主要是鼻腔解剖学异常引起的，特别是嗅裂以及嗅觉上皮和嗅神经的损伤；另一方面，嗅觉功能障碍也可能是嗅球、嗅皮层和嗅觉系统较高处理区域如边缘系统损伤或萎缩的结果。AQP4在鼻腔嗅黏膜和嗅球的突触单位中高表达，推测NMOSD患者的AQP4-IgG可能对嗅球/嗅束的AQP4进行了直接免疫攻击。
目前已有一些关于NMOSD合并肌病的病例见诸报道，这种肌病的特点是伴有高肌酸激酶血症的轻度肌肉症状和肌肉病理学常规HE染色所示较轻微的病理变化。在免疫组化中可显示快动纤维肌膜上的AQP4损失，伴随线性沉积的IgG和活化补体产物。其原因推测与细胞质中游离的肌酸激酶透过损伤的肌膜渗漏到血清有关，其机制可能是AQP4-IgG结合至肌肉表达的AQP4，引发补体介导的细胞毒性，进而导致肌膜损伤；而AQP4的缺失还可以破坏肌肉中的钙稳态，进一步导致代谢和结构性肌纤维损伤。
此外，目前已报道10余例合并皮肤表现的NMOSD病例。在这些病例中，雷诺现象是最常见的皮肤症状，患者多不存在重叠其他特异性结缔组织综合征的临床表现，目前其致病机制未明。
NMOSD常合并自身免疫性疾病，或并存自身抗体。合并自身免疫性疾病的NMOSD患者脑脊液中白细胞、蛋白、血清C反应蛋白和IgG含量均较高，且脑部异常较多，提示合并的自身免疫疾病也可能导致NMOSD的异质性表现。系统性红斑狼疮、Sjogren综合征和重症肌无力是AQP4-IgG阳性NMOSD最常见的共存自身免疫性疾病。其他与NMOSD相关的器官特异性自身免疫疾病还包括甲状腺功能减退、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎和特发性血小板减少性紫癜，而与NMOSD相关的非器官特异性自身免疫性疾病包括结节病、抗磷脂综合征等。
此外，有一些研究观察到NMOAD患者出现肿瘤的比例较其他脱髓鞘疾病患者高，而且目前已有副肿瘤综合征相关NMOSD的报道。这些副肿瘤综合征相关NMOSD患者发病年龄多超过50岁，女性患者比例更高。合并的肿瘤以癌（来源于皮组织的恶性肿瘤）最常见，尤其乳腺癌，较常累及的癌的部位还包括肺、胸腺、甲状腺、子宫颈和前列腺。其他导致副肿瘤综合征相关NMOSD的良性和恶性肿瘤包括淋巴瘤、类癌肿瘤、单克隆丙种球蛋白病、卵巢畸胎瘤、垂体生长激素瘤和急性髓细胞白血病等。其机制推测与肿瘤细胞表达的AQP4启动的以中枢神经系统中的AQP4为靶点的肿瘤免疫应答有关。
NMOSD在亚洲和拉丁美洲人群多发，这提示种族对该疾病有一定的影响；另一方面，虽然典型的NMOSD是散发性疾病，但目前观察到NMOSD中约3％为家族性病例，进一步提示遗传在NMOSD发病机制中具有重要地位。家族性NMOSD的遗传方式可以是母系或父系遗传，累及一级亲属（亲子）和第二/三级亲属（兄弟姐妹、堂表亲等），通常影响家系中少数病例，缺乏多代家系，而且临床表现缺乏特征，提示NMOSD是一组复杂遗传病。
NMOSD的发病年龄高峰接近40岁，但曾有3岁患儿和88岁迟发型患者的病例报道，提示NMOSD存在巨大的发病年龄跨度。在2015年NMOSD诊断标准中指出，儿童NMOSD的大多数临床、神经影像学和实验室特征与成人患者相似，但需要注意一些对成年NMOSD具有较强特异性的临床特点在儿童患者可能意义较小，同时儿童多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎可以出现类似NMOSD的表现，临床应予注意。目前，关于迟发型NMOSD的定义和特点尚未有定论。现有一些研究认为迟发型NMOSD的病情较重，运动障碍发生率和死亡率均较高。由于目前的研究有一致性的发现，但也存在较多争议和分歧，可能需要对迟发型NMOSD进行更大样本量和更长随访时间的研究，进一步确认其临床特点。
目前，一些其他自身免疫抗体作为NMOSD的潜在生物学标志物已逐渐被认识，尤其在血清AQP4-IgG阴性患者中。MOG-IgG是目前研究最多的AQP4-IgG阴性NMOSD的相关抗体。与AQP4抗体相关疾病累及星形胶质细胞不同，MOG抗体相关疾病的靶抗原是少突胶质细胞，两种疾病在病理生理基础上具有显著差异，这提示AQP4-IgG相关NMOSD和MOG-IgG相关NMOSD是两种不同的疾病，因此有研究者提出了“MOG-IgG相关疾病”的概念。同时，在NMOSD患者的血清中水通道蛋白-1（AQP1-Ab）抗体已经被检测到，而且确实存在AQP1-Ab阳性而AQP4-IgG阴性的可疑NMOSD患者。此外，有研究发现抗NMDA受体脑炎患者也可以出现脱髓鞘，表现为类似NMOSD的ON或脊髓炎症状；而出现非特异性症状的NMOSD或其他脱髓鞘疾病患者可能也存在抗NMDA受体脑炎。
综上所述，NMO/NMOSD的典型和非典型临床症状正在动态变化之中，越来越多既往认为是罕见症状的临床表现已被发现是NMO/NMOSD的常见临床症状。新的临床症状也带来关于NMO/NMOSD发病机制研究的一些提示。因此，对NMO/NMOSD异质性临床表现的研究可以有助于进一步认识这组疾病，并对其发病机制的研究带来启发。
中国神经免疫学和神经病学杂志 2017年11月第24卷第6期
作者：钟晓南 胡学强（中山大学附属第三医院神经内科）
