哪些患者可以尝试备受追捧的Opdivo+Yervoy免疫联合治疗方案？
Opdivo+Yervoy联合治疗方案
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Opdivo是商品名，通用名为Nivolumab，中文又翻译为纳武单抗，由BMS（百时美施贵宝）研发，是世界上首个获得批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前已在包括美国、欧盟等60多个国家获得批准。2018年6月，opdivo在中国也获批上市。opdivo目前获批的9个适应症包括：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃癌。
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Yervoy是商品名，通用名为ipilimumab，中文又翻译为伊匹单抗、伊匹木单抗，是一种CTLA-4抑制剂，由Medarex公司研发（后被BMS收购），美国FDA在2011年3月25日批准Yervoy用于黑色素瘤的治疗。Opdivo则是在2014年12月获批用于无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤。
Opdivo+Yervoy治疗黑色素瘤
2015年10月，Opdivo和Yervoy联合用药方案成为首个获得批准治疗转移性黑色素瘤的联合免疫疗法。该联合疗法目前已获得包括美国和欧盟在内的50多个国家的批准。该疗法获批是基于2项研究（CheckMate-067，CheckMate-069）的疗效和安全性数据。
CheckMate-067研究是一项双盲、随机、III期研究，在945例既往未接受治疗（初治）晚期黑色素瘤患者中开展，包括BRAF V600突变阳性及野生型晚期黑色素瘤患者，评估了Opdivo+Yervoy组合疗法、Opdivo单药疗法相对于Yervoy单药疗法的疗效和安全性。研究中，患者随机分配至Opdivo+Yervoy方案治疗（n=314）、Opdivo单药治疗（n=316）、Yervoy单药治疗 （n=315），直至病情进展或无法耐受的毒性作用。研究的共同主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
数据显示，与Yervoy单药治疗组相比，Opdivo+Yervoy组合治疗组和Opdivo单药治疗组无进展生存期（PFS）得到了统计学意义的显著延长。具体而言：Yervoy单药组中位PFS为2.8个月（95% CI: 2.8-3.4），Opdivo单药组中位PFS为6.9个月（95% CI: 4.3-9.5，p＜0.0001），病情进展风险显著降低58%（HR: 0.57; 95% CI: 0.47-0.69; p<0.0001）；Opdivo+Yervoy治疗组中位PFS为11.5个月（95% CI: 8.9-16.7，p＜0.0001），病情进展风险显著降低43%（HR: 0.42; 95% CI: 0.34-0.51; p<0.0001）。
同时，与Yervoy单药疗法（ORR，14%）相比，Opdivo+Yervoy方案和Opdivo单药疗法也表现出较高的确定的客观缓解率（ORR，分别为50%和40%），数据均具有统计学显著差异（p＜0.0001）。此外，与Yervoy单药疗法（CR，1.9%；PR，12%）相 比，Opdivo+Yervoy方案组、Opdivo单药组也表现出较高的完全缓解率（CR：8.9%和8.5%）和部分缓解（PR：41%和31%）。 另外，Opdivo+Yervoy方案也表现出更长的持续缓解时间，76%的患者经历至少6个月的持续缓解，Opdivo单药组及Yervoy单药组数据 为74%和63%。
CheckMate-069研究是一项双盲随机II期研究，在既往未接受治疗（初治）不可切除性或转移性黑色素瘤患者中开展，包括BRAF野生型和 BRAF V600突变阳性黑色素瘤，评估了Opdivo+Yervoy组合疗法相对于Yervoy单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。主要终点是BRAF野生型黑色素瘤患者中的客观缓解率（ORR）。次要终点包括BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者中的客观缓解率（ORR）、安全性。总生存期（OS）为研究的一个探索性终点。
数据显示，针对BRAF野生型晚期黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案取得了更高的客观缓解率（ORR=61%，n=44/72），与 Yervoy单药（ORR=11%，n=4/37）相比具有统计学显著差异（p＜0.001），达到了研究的主要终点；同时，Opdivo+Yervoy 治疗组有22%（n=16）患者实现完全缓解，Yervoy单药组为0%；中位无进展生存期（PFS）数据尚未获得。
针对BRAF突变型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案也取得了相似的结果，中位无进展生存期显著延长（中位PFS：8.5个月 vs 2.7个月），疾病恶化或死亡风险降低60%。此外，客观缓解率（ORR）独立于PD-L1状态：PD-L1阳性肿瘤中ORR为58%，PD-L1阴性肿瘤中ORR为55%。该研究中，安全性与既往评估Opdivo+Yervoy方案的相关研究一致，主要包括3-4级结肠炎（17%）、腹泻（11%）、丙氨酸转氨酶升高（11%）。
Opdivo+Yervoy治疗肾癌
2018年4月16日，FDA批准了Opdivo+Yervoy联合免疫疗法用于既往未接受治疗的中高危晚期肾细胞癌。
此次批准是基于CheckMate-214的结果。CheckMate-214是一项III期、随机、开放标签的试验，用于评估Opdivo联合Yervoy与sunitinib用于治疗晚期或转移性肾细胞癌患者的对比情况。
具体来说，先前未接受治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者每3周接受Opdivo （3 mg / kg）加Yervoy（1 mg / kg）治疗；接着每2周接受Opdivo单药治疗（3 mg / kg），而标准疗法组则是每天接受50 mg舒尼替尼（sunitinib ） ，治疗4周。研究者们在中度或低风险的患者中评估了疗效（n = 847）。
试验结果显示，与接受标准疗法的患者相比，接受联合治疗患者的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）有显著改善。与标准疗法相比，联合治疗将患者死亡风险降低了37%（风险比为0.63；95％CI：0.44-0.89; p <0.0001）。联合治疗组ORR为41.6％（95％CI：36.9-46.5），标准疗法组ORR为26.5％（95％CI：22.4-31）（p <0.0001）。
Opdivo联合Yervoy组（547名患者）导致治疗中止的不良事件率为22%，舒尼替尼组（535名患者）为12%。联合治疗组最常见的3/4级不良事件为乏力（4%）、腹泻（4%）、皮疹（2%）、恶心（2%），还有极少数患者出现（均<1%）瘙痒、甲状腺功能减退、呕吐和高血压。在舒尼替尼组，最常见的3/4级不良事件为高血压（16%）、乏力（9%）、掌跖红斑综合征（9%）、口腔炎（3%）、黏膜炎（3%）、呕吐（2%）、恶心（1%）、食欲减退（1%）、甲状腺功能减退（<1%）及味觉障碍（<1%）。联合治疗组发现7例治疗相关死亡事件，舒尼替尼组为4例。
Opdivo+Yervoy治疗肺癌
与肾癌获批同日，BMS在美国癌症研究协会（AACR）2018年会上公布了其重磅联合免疫疗法Opdivo（3 mg/kg）+Yervoy（1 mg/kg）在肺癌患者中的优秀数据。
CheckMate-227结果显示， Opdivo（nivolumab）联合Yervoy（ipilimumab）治疗高肿瘤突变负荷患者（TMB）的无进展生存期（PFS）明显长于化疗。该PFS益处在鳞状和非鳞状肿瘤组织学中均能被观察到，无论PD-L1表达水平如何。
具体来说，Opdivo+Yervoy联合治疗 1年无进展生存率为42.6％，中位无进展生存期为7.2个月（95％可信区间[CI]，5.5至13.2）；化疗的1年无进展生存率为13.2％，中位无进展生存期为5.5个月（95 ％CI，4.4-5.8）。Opdivo+Yervoy的客观缓解率为45.3％，化疗的客观缓解率为26.9％。Opdivo+Yervoy治疗3或4级治疗相关不良事件的发生率为31.2％，化疗的同类发生率为36.1％。
参与这项研究的 Memorial Sloan Kettering癌症中心Matthew Hellmann博士表示：“这些数据证明了Opdivo联合Yervoy 作为高TMB的NSCLC患者的一线治疗方案的组合实力。”
以上研究于2018年4月16日以题为“Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden”的论文发表在权威杂志《新英格兰医学杂志》上。
Opdivo+Yervoy治疗结直肠癌
2017年6月，BMS宣布了一项名为CheckMate-142的II期多队列临床研究的中期数据，该研究评估了opdivo单药或opdivo与yervoy联用在携带DNA错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的转移性结直肠癌（CRC）患者中的应用。该研究中opdivo与yervoy联合治疗组的数据来自84例患者，首次给药时间和首次研究分析至少间隔6个月。研究者评估的主要终点为客观缓解率（ORR），达54.8%（95%CI：43.5，65.7）。缓解持续时间达到15.9个月，达到ORR的患者中有85% 的患者缓解仍能维持；目前，研究尚未达到中位缓解持续时间。9个月总生存率（OS）为87.6%（95%CI：78.1，93.1），在分析时尚未达到中位OS。
CheckMate-142是一项在错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）的晚期复治结直肠癌患者中观察免疫检查点抑制剂疗效和安全性的研究，共分成3个不同治疗方案组进行研究：① nivolumab 3 mg/kg单药组；② nivolumab 3 mg/kg＋ipilimumab 1 mg/kg联合组；③ nivolumab 1 mg/kg＋ipilimumab 3 mg/kg联合组。2018ASCO-GI会议更新了前两个治疗组的研究结果，分别为摘要554和摘要553。
摘要553首次对opdivo 3 mg/kg＋yervoy 1 mg/kg联合组的119例患者治疗情况进行了完整的报道。
119例患者中76%是经过至少二线治疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）患者，主要终点客观有效率ORR达到55%，疾病控制率DCR达到80%；77%的患者有不同程度的肿瘤退缩；中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）均未达到；9个月时整组患者的PFS率达到76%，OS率达到87%。特别值得一提的是对于研究中的BRAF突变患者，ORR也达到了55%。从安全性角度而言，没有治疗相关死亡发生，但是32%的患者出现3~4级不良反应，使得部分患者中断了治疗。
摘要554是对nivolumab 3 mg/kg单药组的一个更新报道，部分患者的治疗结果已经在2017年《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志发表。
本次报告将74例患者按照前期治疗分成A组和B组，A组是53例经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康均治疗失败的患者，B组是21例经一线或二线治疗失败的患者。总体ORR为34%，完全缓解（CR）率从之前报道的3%上升至9%；B组ORR显著高于A组（52%对26%）。整组的中位PFS期为6.6个月，其中A组为4.2个月，B组尚未达到。整组以及A组、B组的中位OS均未达到。从安全性角度可见，没有治疗相关死亡发生，整组患者3~4级不良反应发生率为20%，其中A组25%也是明显高于B组10%。
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