【2019 ESMO Asia】EGFR突变、MET扩增的非小细胞肺癌靶向联合方案：奥西替尼+沃利替尼
奥西替尼是第三代不可逆的口服EGFR-TKI，它可以有效和选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变。
多达10%的EGFR突变的NSCLC患者在接受第一代或第二代EGFR-TKIs后有疾病进展，多达25%的EGFR突变的NSCLC患者在接受奥西替尼后疾病进展。
商品名：Tagrisso（泰瑞沙）
通用名：Osimertinib【奥西（希）替尼】
靶点：EGFR
厂家：阿斯利康
规格：80mg*30、40mg*30
获批适应症：EGFR突变的非小细胞肺癌
美国获批：2015年11月
中国获批：2017年3月
推荐剂量：每次80mg，每日一次，随餐或不随餐服用
价格：80mg*30，约15300元
在III期FLAURA和AURA3研究中，MET扩增被确定为对奥西替尼产生耐药性的最常见机制。EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者可占到5-10%（1/2代TKI耐药后）或15-25%（3代TKI耐药后）。
临床前研究和初步临床资料表明，联合使用MET抑制剂和EGFR-TKI是治疗EGFR-TKIs获得性耐药的有效方法。
沃利替尼是一种小分子新型靶向治疗药物，是c-MET受体酪氨酸激酶的高选择性抑制剂，在一系列临床前疾病模型中已证明其可有效地抑制肿瘤生长，尤其对c-MET基因扩增或c-MET蛋白过度表达等c-MET信号传导异常的肿瘤具有明显的抑制作用。
在2019 ESMO Asia大会上研究人员报告了Ib期TATTON研究扩展队列的最新数据，该研究调查了奥西替尼联合沃利替尼治疗在EGFR-TKI治疗后有疾病进展的MET扩增、EGFR突变的NSCLC患者的安全性与有效性。
TATTON研究共分为A、B、C、D四个队列，本次研究只公布B队列与D队列的临床数据。
B队列按患者特征分为3个亚组：
B1：接受过三代EGFR-TKI治疗；
B2：未接受过三代EGFR-TKI治疗，EGFR T790M突变阴性；
B3：未接受过三代EGFR-TKI治疗，EGFR T790M突变阳性。
B队列所有患者均接受奥西替尼（每次80mg，每日1次）联合沃利替尼（基于体重给予300或600mg每次，每日1次）治疗。
D队列入组对象均为未接受过三代EGFR-TKI治疗、EGFR T790M突变阴性患者。所有患者接受奥西替尼（每次80mg，每日1次）联合沃利替尼（每次300mg，每日1次）治疗。
本次试验主要观察终点为安全性与耐受性，次要观察终点为客观反应率（ORR）、持续反应时间（DOR）、无进展生存期（PFS）。
B队列患者的人群特征为：中位年龄59岁；女性患者占59%；72%为亚洲人，28%为白人；ECOG评分为0（37%）或1（63%）；98%为腺癌，2%为其他组织学或未知；48%的患者在基线时有脑转移；之前接受过的治疗方案为1种（32%）或2种（30%）或3种（16%）或3种以上（22%）。
D队列患者的人群特征为：中位年龄63岁；女性患者占60%；67%为亚洲人，33%为白人；ECOG评分为0（36%）或1（64%）；93%为腺癌，7%为其他组织学或未知；29%的患者在基线时有脑转移；之前接受过的治疗方案为1种（67%）或2种（14%）或3种（12%）或3种以上（7%）。
试验结果表明，B队列的三个亚组（B1 VS B2 VS B3）患者的ORR为30% VS 65% VS 67%，DCR为75% VS 88% VS 100%，中位DOR为7.9个月 VS 9个月 VS 12.4个月。
D队列患者的ORR为64%，DCR为92%，中位DOR为8个月。
B队列的三个亚组（B1 VS B2 VS B3）患者的中位PFS为5.4个月 VS 9个月 VS 11个月。
D队列患者的中位PFS为9.1个月。
B队列患者最常见的不良反应有：恶心（49%）、疲劳（35%）、食欲下降（34%）、呕吐（33%）、周围性水肿（32%）、腹泻（28%）、甲沟炎（22%）、发热（21%）、皮疹（19%）、口腔炎（19%）、便秘（19%）、瘙痒（17%）、头痛（17%）、关节痛（16%）、咳嗽（16%）、天冬氨酸转氨酶增加（15%）、肺炎（11%）。
B队列患者最常见的3级及以上不良反应有：天冬氨酸转氨酶增加（7%）、肺炎（5%）、疲劳（4%）、食欲下降（4%）、呕吐（4%）、恶心（3%）、腹泻（3%）、周围性水肿（2%）、甲沟炎（2%）、皮疹（2%）、关节痛（2%）、发热（1%）、瘙痒（1%）。
D队列患者最常见的不良反应有：恶心（31%）、周围性水肿（19%）、腹泻（19%）、皮疹（19%）、甲沟炎（17%）、肺炎（17%）、食欲下降（14%）、发热（14%）、关节痛（14%）、呕吐（12%）、瘙痒（12%）、疲劳（10%）、口腔炎（10%）、咳嗽（10%）、便秘（7%）、头痛（7%）、天冬氨酸转氨酶增加（5%）。
D队列患者最常见的3级及以上不良反应有：肺炎（12%）、腹泻（5%）、食欲下降（2%）、关节痛（2%）、咳嗽（2%）。
1.奥西替尼+沃利替尼在MET扩增、EGFR突变的晚期NSCLC患者中显示出可接受的安全性。
2.B2和D部分患者(之前没有接受过第三代EGFR-TKI治疗，T790M阴性)的ORR和PFS相似，说明低剂量的沃利替尼300mg并不影响临床疗效，同时保持更好的耐受性。
3.奥西替尼+沃利替尼（300 mg）联合治疗的疗效与安全性正在SAVANNAH (NCT03778229)和ORCHARD (NCT03944772)的研究中进一步评估，期待它为我们带来更优秀的临床数据！
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