60年来首个系统性红斑狼疮治疗新药贝利尤单抗中国获批！
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2011年3月，美国FDA批准贝利尤单抗可通过静脉输注用于治疗自身抗体阳性的成人系统性红斑狼疮（SLE）患者。
2017年7月，贝利尤单抗的皮下注射剂型获得FDA批准，用于治疗正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性SLE成人患者。
2019年4月，贝利尤单抗扩大适用人群，FDA批准其治疗5岁以上的儿童SLE患者，是美国第一款获批用于儿童SLE的药物。
2019年7月，中国国家药监局通过优先审评审批，批准英国葛兰素公司的贝利尤单抗进口注册申请，用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的SLE成人患者。这是第一个用于治疗SLE的单抗药物。
商品名：Benlysta
通用名：belimumab（贝利尤单抗）
靶点：B淋巴细胞刺激因子(BLyS)
厂家：葛兰素史克
规格：120mg/瓶或400mg/瓶
美国获批：2011年3月
中国获批：2019年7月
获批适应症：系统性红斑狼疮
推荐剂量：
静脉注射给药剂量：每次10mg/kg，前3次给药每2周注射1次，之后每4周1次，每次给药时间1小时。
皮下注射给药剂量：每次200mg，每周1次。
红斑狼疮是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的结缔组织病，属于皮肤类疾病。根据临床表现分为盘状红斑狼疮（DLE）和系统性红斑狼疮（SLE）。前者病变主要局限在颈部以上，后者具有弥漫性，占全部狼疮病例的70%，是一种累及多系统、多器官病友多种自身抗体出现的慢性自身免疫性疾病。
根据我国的流行病学调查报告显示，系统性红斑狼疮患病率为70/10万人，中国大约有患者100万人，全球约有患者500万人。
贝利尤单抗是B淋巴细胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特异性抑制剂，与血清中的可溶性BLyS有较高的亲和力，进而阻断BLyS与B细胞上的受体结合，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，从而减少血清中B细胞产生的自身抗体，达到治疗SLE的目的。
贝利尤单抗的安全性和有效性在3项随机、双盲、安慰剂对照试验(Trial 1，NCT#00071487；Trial 2，NCT#00410384；Trial 3，NCT#00424476)以及一项包括93名系统性红斑狼疮儿童患者的研究(Trial 4，NCT#01649765)中进行了评估。
Trial 1：贝利尤单抗静脉注射1mg/kg、4mg/kg、10mg/kg
临床数据
Trial 1纳入了449名患者，分别接受1、4、10 mg/kg贝利尤单抗+标准治疗或安慰剂+标准治疗。患者在基线时系统性红斑狼疮疾病活动指数(SELENA-SLEDAI)评分>4，且自身抗体(核抗体(ANA)和/或抗双链DNA [anti-dsDNA])阳性，但28%的患者在基线时自身抗体阴性。
试验结果表明，贝利尤单抗组和安慰剂组之间没有显著差异。本试验的探索性分析确定了贝利尤单抗对一组自身抗体阳性的患者(72%)有益。
Trial 2和Trial 3：贝利尤单抗静脉注射1mg/kg和10mg/kg
临床数据
Trial 2和Trial 3为随机、双盲、安慰剂对照试验，患者为活动期SLE患者，SELENA-SLEDAI评分≥6分，筛查时自身抗体检测结果阳性。
基线用药包括皮质类固醇(Trial 2：76%，Trial 3：96%)、免疫抑制剂(包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯。Trial 2：56%，Trial 3：42%)和抗疟药物(Trial 2：63%，Trial 3：67%)。大多数患者(>70%)接受过两种或两种以上的SLE药物治疗。
在Trial 2和Trial 3中，超过50%的患者在基线时累及3个或以上器官或系统。最常见的是粘膜系统(两个试验均为82%)、免疫系统(Trial 2：74%，Trial 3：85%)和肌肉骨骼系统(Trial 2：73%，Trial 3：59%)。少于16%的患者累及肾脏，少于7%的患者累及血管、心肺或中枢神经系统。
所有患者分别接受贝利尤单抗（每次1mg/kg或10mg/kg，每28天的第0、14、28天每天静脉输注1小时，Trial 3持续48个周期，Trial 4持续72个周期）+标准治疗或安慰剂+标准治疗。
主要疗效终点是一个复合终点(SLE应答者指数-4或SRI-4)，该终点定义为与基线相比在52周时满足下列各项标准：SELENA-SLEDAI得分降低≥4分；没有新的英岛狼疮评定组指数(BILAG)评定的一个器官评分为A或两个器官评分为B；医师全球评估(PGA)评分无恶化(<0.30分增加)。
英岛狼疮评定组指数(BILAG) 在英国应用较多,世界其他地区使用较少。BILAG以治疗为目的，包括一般情况，皮肤黏膜、神经、肾脏、血液、肌肉关节、心肺、血管8个系统，由136项临床指标组成。A表示病情非常活动，需要积极治疗；B表示病情有活动，需要密切监测或对症治疗；C表示病情稳定；D表示无该系统受累。
试验结果表明，在Trial 2中，三组患者（安慰剂组 VS 贝利尤单抗1mg/kg VS 贝利尤单抗10mg/kg）中，达到复合终点(SRI-4)的患者比例为34% VS 41% VS 43%；SELENA-SLEDAI得分降低≥4分的患者比例为36% VS 43% VS 47%；BILAG评分未恶化的患者比例为65% VS 75% VS 69%；PGA评分未恶化的患者比例为63% VS 73% VS 69%。
在Trial 3中，三组患者（安慰剂组 VS 贝利尤单抗1mg/kg VS 贝利尤单抗10mg/kg）中，达到复合终点(SRI-4)的患者比例为44% VS 51% VS 58%；SELENA-SLEDAI得分降低≥4分的患者比例为46% VS 53% VS 58%；BILAG评分未恶化的患者比例为73% VS 79% VS 81%；PGA评分未恶化的患者比例为69% VS 79% VS 80%。
不良反应
贝利尤单抗最常见的不良反应为恶心（15%）、腹泻（12%）、发热（10%）、鼻咽炎（9%）、支气管炎（9%）、失眠症（7%）、肢体疼痛（6%）、沮丧（5%）、偏头痛（5%）、咽炎（5%）、膀胱炎（4%）、白血球减少症（4%）、病毒性肠胃炎（3%）。
Trial 4：贝利尤单抗10 mg/kg用于儿童患者静脉注射
临床数据
贝利尤单抗的安全性和有效性是在一项国际、随机、双盲、安慰剂对照、52周研究中评估的。共93例SLE儿童患者入组。
中位年龄15岁。绝大多数(95%)患者为女性。超过50%的患者在基线时累及3个或3个以上器官或系统。最常见是粘膜系统(91%)、免疫系统(74%)和肌肉骨骼系统(73%)。总的来说，19%的儿童患者累及肾脏，不足7%的患者累及心肺、血液、中枢神经系统或血管系统。
主要疗效终点是一个复合终点(SLE应答者指数-4或SRI-4)。
试验结果表明，两组患者（安慰剂 VS 贝利尤单抗10mg/kg）中，达到主要终点的患者比例为44% VS 53%。SELENA-SLEDAI得分降低≥4分的患者比例为44% VS 55%；BILAG评分未恶化的患者比例为62% VS 74%；PGA评分未恶化的患者比例为67% VS 76%。
系统性红斑狼疮应答指数-6（SRI-6）（其中SELENA-SLEDAI得分降低≥6分）的患者比例为34% VS 41%，SRI持续应答的受试者比例为41% VS 43%。
不良反应
儿童患者中观察到的不良反应与成人的一致。
临床数据
贝利尤单抗皮下注射的安全性和有效性在一项随机、双盲、安慰剂对照试验(Trial 5, NCT #01484496)中进行了评估，该试验共入组836名成人SLE患者。患者筛查时，SELENA-SLEDAI评分≥8分，自身抗体检测(抗核抗体[ANA]和/或抗双链DNA[抗dsdna])阳性。
患者随机分组，分别接受贝利尤单抗（每次200 mg，每周一次）+标准治疗(n = 556)或安慰剂（每周一次）+标准治疗(n = 280) ，持续52周。
基线用药包括皮质类固醇(86%)、抗疟药(69%)和免疫抑制剂(46%，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯)。大多数患者(约80%)接受过两种或两种以上的SLE药物治疗。
超过50%的患者在基线时累及3个或3个以上器官或系统。最常见的是粘膜系统(88%)、肌肉骨骼系统(78%)和免疫系统(76%)。总的来说，12%的患者累及肾脏，只有不到15%的患者累及血管、心肺或中枢神经系统。
主要疗效终点为52周时的SLE应答者指数-4 (SRI-4)。
试验结果表明，两组患者（安慰剂+标准治疗 VS 贝利尤单抗+标准治疗）中，达到主要终点的患者比例为48% VS 61%，SELENA-SLEDAI得分降低≥4分的患者比例为49% VS 62%；BILAG评分未恶化的患者比例为74% VS 81%；PGA评分未恶化的患者比例为73% VS 81%。
1.死亡率增加
2.严重感染
3.超敏反应，包括过敏反应
4.输液相关反应
5.抑郁症
6.恶性肿瘤发展
7.免疫作用
8.不推荐与生物疗法或静脉注射环磷酰胺联合使用
参考资料：
https://www.benlysta.com
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