卡博替尼警告注意事项及剂量调整（肝癌、肾癌）
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体外生化和/或细胞试验表明，卡博替尼可抑制MET、VEGFR-1、-2和-3、AXL、RET、ROS1、TYRO3、MER、KIT、TRKB、FLT-3和TIE-2等酪氨酸激酶活性。目前获批用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)、晚期肾癌以及之前接受过索拉菲尼治疗的肝癌患者。
使用卡博替尼可发生严重和致命的出血反应，卡博替尼治疗组3 ~ 5级出血事件发生率为5%。
若出现3级或4级出血，停用卡博替尼，并治疗出血。最近有出血史的病人，包括咯血、吐血或黑便，停用卡博替尼。
1%接受卡博替尼治疗的患者发生瘘管，包括致命病例。1%接受卡博替尼治疗的患者出现胃肠道穿孔，包括致命病例。
监测病人瘘管和穿孔的体征和症状，包括脓肿和脓毒症。对于出现无法适当处理的瘘管或胃肠道穿孔的患者，应停止卡博替尼治疗。
卡博替尼增加了血栓事件发生的风险，静脉血栓栓塞发生率为7%(包括4%的肺栓塞)，动脉血栓栓塞发生率为2%。接受卡博替尼治疗的患者中有致命的血栓事件发生。
在发生急性心肌梗死或严重的需要药物干预的动脉或静脉血栓栓塞事件的患者中停用卡博替尼。
卡博替尼可引起高血压，包括高血压危象。据报道，36%(包括17%的3级和<1%的4级)的接受卡博替尼治疗的患者出现高血压现象。
对于不可控制的高血压患者，建议不要使用卡博替尼。在卡博替尼治疗期间定期监测血压。当药物治疗不能充分控制高血压时，停用卡博替尼；当血压得到控制后，恢复使用卡博替尼并减少剂量。
63%接受卡博替尼治疗的患者出现腹泻，3级腹泻发生率为11%。
对于无法忍受的2级腹泻、标准止泻治疗无法控制的3级腹泻或4级腹泻，停用卡博替尼直到腹泻改善到1级，之后恢复卡博替尼并减少剂量。
44%接受卡博替尼治疗的患者出现掌跖红斑感觉异常(PPE)，13%接受卡博替尼的患者发生3级PPE。
无法忍受的2级或3级PPE，停用卡博替尼直到改善到1级，之后恢复卡博替尼并减少剂量。
在接受卡博替尼治疗的患者中，有7%出现蛋白尿。在卡博替尼治疗期间定期监测尿蛋白。肾病综合征患者停用卡博替尼。
在接受卡博替尼治疗的患者中，下颌骨坏死(ONJ)的发生率低于1%。ONJ可表现为颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或侵蚀、持续的颌骨疼痛或口腔或下颌术后愈合缓慢。在使用卡博替尼前和使用期间定期进行口腔检查。建议病人保持良好的口腔卫生习惯。如果可能的话，在预先确定的牙科手术或侵入性牙科手术前至少28天停用卡博替尼。对进展的ONJ停用卡博替尼直到完全治愈。
接受卡博替尼治疗的患者中有伤口并发症的报道，在预先确定的手术前至少28天停用卡博替尼，术后根据临床判断伤口愈合情况恢复卡博替尼。对于需要医疗干预的伤口裂开或伤口并发症的患者，停用卡博替尼。
可逆性后白质脑病综合征(RPLS)是一种MRI特征性发现、诊断为皮质下血管源性水肿的综合征，可发生于接受卡博替尼治疗的患者中。对任何出现癫痫、头痛、视觉障碍、意识混乱或精神功能改变的患者进行RPLS评估。在发生RPLS的患者中停用卡博替尼。
根据动物实验数据和其作用机制，孕妇接受卡博替尼可导致胎儿损害。在器官发育过程中给怀孕的动物服用低于临床推荐剂量的卡博替尼，其胚胎发育不良，并增加了大鼠骨骼变化和兔子内脏变化及畸形的发生率。
建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用卡博替尼治疗期间和最后一次使用后4个月内使用有效的避孕措施。
对于以下情况，停用卡博替尼：
① 无法耐受二级不良反应
② 三级或四级不良反应
③ 颌骨坏死
为解决或改善不良反应（如将不良反应恢复到基线或1级），按以下方法调整剂量：
① 如果以前每天接受60mg的剂量，则以每天40mg的剂量恢复治疗。
② 如果以前每天接受40mg的剂量，则以每天20毫克的剂量恢复治疗。
③ 如果以前每天接受20mg的剂量，若耐受，恢复到20mg，否则，停用卡博替尼。
以下情况，永久停用卡博替尼：
①严重出血
②进展的胃肠道穿孔或难以处理的瘘管
③严重血栓栓塞事件(如心肌梗死、脑梗死)
④高血压危象或严重高血压
⑤肾病综合症
⑥可逆性后部脑白质病综合征
强CYP3A4抑制剂包括但不限于酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，茚地那韦，萘法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑。
将每日卡博替尼剂量减少20mg(例如，从60mg减少到40mg或从40mg减少到20mg)。停用强CYP3A4抑制剂2 ~ 3天后，恢复之前使用的剂量。
强CYP3A4诱导剂包括但不限于苯妥英钠，卡马西平，利福平，利福布汀，利福喷汀，苯巴比妥，圣约翰草。
在耐受范围内，将每日卡博替尼剂量增加20mg (例如，从60mg增加到80mg或从40mg增加到60mg)。停用强诱导剂2 - 3天后，恢复之前使用的剂量。每日剂量不要超过80mg。
将中度肝功能损害患者(Child-Pugh B)的卡博替尼起始剂量降低至每日40 mg。避免重度肝功能损害患者(Child-Pugh C)使用卡博替尼。
参考资料：
https://cabometyx.com
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