无进展生存期翻倍！神经内分泌肿瘤靶向药物：依维莫司
神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，这类细胞遍布全身各处，并且可以产生多种激素。因此，神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官。
2011年5月，美国FDA批准依维莫司治疗不可切除的、局部晚期或转移的胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）。
2016年2月，美国FDA批准依维莫司治疗无法切除的、局部晚期或转移的进展性、分化良好、非功能性的胃肠道（GI）或肺源性神经内分泌肿瘤（NET）。
商品名：Afinitor（飞尼妥）
通用名：Everolimus（依维莫司）
靶点：mTOR
厂家：诺华
规格：2.5mg*30、5mg*30、7.5mg*30、10mg*30
美国获批：2009年
中国获批：2013年
神经内分泌瘤推荐剂量：每次10mg/kg，每日一次。
价格：2.5mg*30 约2612元、5mg*30 约4306元。
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂，雷帕霉素是一种苏氨酸蛋白激酶，位于PI3K/AKT通路下游。依维莫司与细胞内的一种蛋白（FKBP-12）结合后再与mTOR复合物1 (mTORC1)结合形成抑制复合物，从而抑制mTOR激酶活性。
胰腺神经内分泌肿瘤
在一项随机、双盲、多中心试验(RADIANT-3, NCT00510068)中，对局部晚期或转移性PNET患者接受依维莫司治疗的安全性与有效性进行评估。
所有患者随机分为两组，分别接受依维莫司+最佳支持护理（BSC）或安慰剂+BSC治疗。本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为客观反应率（ORR）、持续反应时间（DOR）和总生存期（OS）。
入组患者的人群特征为：中位年龄58岁，55%的患者为男性，79%的患者为白人。203例随机分配到安慰剂组的患者中，172例(85%)在有放射学进展后接受了依维莫司治疗。
试验结果表明，调查员放射学检查评估的两组患者（依维莫司+BSC VS 安慰剂+BSC）的中位PFS为11个月 VS 4.6个月；
中央放射学检查评估的两组患者（依维莫司+BSC VS 安慰剂+BSC）的中位PFS为13.7个月 VS 5.7个月；
根据放射学检查判定的两组患者（依维莫司+BSC VS 安慰剂+BSC）的中位PFS为11.4个月 VS 5.4个月。
研究者确定的依维莫司组的ORR为4.8%，没有患者完全反应（CR）。两组间OS差异无统计学意义。
依维莫司组最常见的不良反应有：口腔炎（70%）、皮疹（59%）、腹泻（50%）、疲劳/萎靡（45%）、水肿(全身和周围)（39%）、腹痛（36%）、恶心（32%）、发热（31%）、食欲下降（30%）、头痛/偏头痛（30%）、呕吐（29%）、体重减轻（28%）、鼻咽炎/鼻炎/ URI（上呼吸道感染）（25%）、咳嗽/排痰性咳嗽（25%）……
依维莫司组最常见的3~4级不良反应有：口腔炎（7%）、皮疹（6%）、疲劳/萎靡（4%）、腹痛（4%）、肺炎（4%）、呼吸困难或劳累型呼吸困难（3%）、无力（3%）、恶心（2%）、水肿(全身和周围)（2%）、糖尿病（2%）、呕吐（1%）、发热（1%）、食欲下降（1%）、关节痛（1%）、背痛（1%）、高血压（1%）……
依维莫司组最常见的实验室异常数据有：贫血（86%）、高血糖(禁食)（75%）、碱性磷酸酶增加（74%）、高胆固醇血症（66%）、碳酸氢盐下降（56%）、AST升高（56%）、ALT升高（48%）、淋巴细胞减少（45%）、血小板减少（45%）、白血球减少（43%）、低磷酸盐血症（40%）、高甘油三酯血症（39%）、低钙血症（37%）、嗜中性白血球减少症（30%）……
依维莫司组最常见的3~4级实验室异常数据有：高血糖(禁食)（17%）、淋巴细胞减少（16%）、贫血（15%）、低磷酸盐血症（10%）、碱性磷酸酶增加（8%）、嗜中性白血球减少症（4%）、AST升高（4%）、低钾血症（4%）、血小板减少（3%）、白血球减少（2%）、ALT升高（2%）、肌酸酐增加（2%）……
胃肠道或肺源性神经内分泌肿瘤
一项随机、双盲、多中心研究(RADIANT-4, NCT01524783)评估了依维莫司联合BSC与安慰剂联合BSC治疗无法切除、局部进展或转移、分化良好、非功能性胃肠道(不包括胰腺)或肺源性神经内分泌肿瘤患者的疗效与安全性。
患者随机分组，分别接受依维莫司+BSC或安慰剂+BSC治疗。本次试验主要观察终点是基于RECIST独立放射学评估的PFS，次要观察终点为OS和ORR。
入组患者的人群特征为：中位年龄63岁；47%的患者为男性；76%的患者为白人；74%的患者WHO评分为0，26%的患者WHO评分为1；最常见的原发部位为肺(30%)、回肠(24%)和直肠(13%)。
试验结果表明，两组患者（依维莫司+BSC VS 安慰剂+BSC）的中位PFS为11个月 VS 3.9个月，ORR为2% VS 1%。
依维莫司组最常见的不良反应有：口腔炎（63%）、感染（58%）、腹泻（41%）、外周性水肿（39%）、疲劳（37%）、皮疹（30%）、咳嗽（27%）、恶心（26%）、无力（23%）、发热（23%）、体重减轻（22%）、食欲下降（22%）、呼吸困难（20%）……
依维莫司组最常见的3~4级不良反应有：感染（11%）、口腔炎（9%）、腹泻（9%）、疲劳（5%）、呕吐（4%）、恶心（3%）、外周性水肿（3%）、无力（3%）、呼吸困难（3%）、发热（2%）、体重减轻（2%）、肺炎（2%）、食欲下降（1%）、味觉障碍（1%）、鼻出血（1%）、皮疹（1%）、瘙痒（1%）。
依维莫司组最常见的实验室异常数据有：贫血（81%）、高胆固醇血症（71%）、 淋巴球减少症（66%）、AST升高（57%）、高血糖(禁食)（55%）、白血球减少症（49%）、ALT升高（46%）、低磷酸盐血症（43%）、血小板减少（33%）、嗜中性白血球减少症（32%）、高甘油三酯血症（30%）、低钾血症（27%）、低白蛋白血症（18%）。
依维莫司组最常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴球减少症（16%）、高血糖(禁食)（6%）、低钾血症（6%）、贫血（5%）、ALT升高（5%）、低磷酸盐血症（4%）、高甘油三酯血症（3%）、白血球减少症（2%）、血小板减少（2%）、嗜中性白血球减少症（2%）、AST升高（2%）。
警告注意事项
1.非感染性肺炎
2.感染
3.严重的过敏反应
4.同时使用血管紧张素转换酶抑制剂会导致血管性水肿
5.口腔炎
6.肾功能衰竭
7.伤口愈合
8.代谢紊乱
9.骨髓抑制
10.接种疫苗有感染或免疫反应降低的风险
11.胚胎毒性
参考资料：
https://www.us.afinitor.com
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