【拍案一刻】靶向联合手术治疗黑色素瘤：前后之序大有乾坤
黑色素瘤是一类高复发、高转移及预后差的恶性肿瘤,发病率在全球各地区呈快速增长趋势。目前对于黑色素瘤的现实挑战仍有很多，包括疾病诊断、如何选择合适的治疗方案以及预测患者预后等。随着近年来对恶性黑色素瘤的研究深入，新的化疗药物、靶向及免疫药物治疗显示出较好的应用前景。本文介绍以左腋下肿物为首发症状的转移性恶性黑色素瘤患者，接受有效的靶向联合手术综合治疗手段后生存期明显延长的病例，截至目前生存期已2年余，现将其诊治过程汇报如下，供临床实践参考。
邹瀚辉
浙江大学医学院临床医学专业硕士
中国科学院大学附属肿瘤医院
骨与软组织肿瘤外科住院医师
基本情况
一般资料：患者男性，67岁。
病史：患者1月前无明显诱因发现左腋下肿物，约花生米大小，色红，质软，界清，活动可，无肿胀破溃等。后于县人民医院就诊，B超示：左腋下肿块处扫查皮下可见两枚低回声，分别约14*6mm、26*16mm，内回声不均，血流信号丰富。患者2018年6月14日在超声引导下经皮左腋下穿刺活检术，病理诊断：（左腋下穿刺活检组织标本）低分化恶性肿瘤，考虑为转移，建议免疫组化进一步明确。2018年6月13日电子胃镜诊断：浅表性胃炎伴糜烂；病理诊断：（胃窦）粘膜慢性炎，伴局灶肠化。2018年6月21日内镜检查诊断：结肠多发息肉；2018年6月22日病理诊断：（升结肠）管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。2018年7月5日XX医院PET-CT检查提示：左腋下、主动脉窗及双肺门多发淋巴结显示，部分肿大，FDG代谢增高，考虑黑色素瘤浸润，请结合病理。于2018年7月10日由门诊收入我院。
既往有吸烟饮酒习惯、有高血压病史，其母因胃癌病故。
入院诊断：
1.恶性黑色素瘤IV期
2.淋巴结继发恶性肿瘤
3.纵隔淋巴结继发恶性肿瘤
4.慢性胃炎
5.结肠多发息肉
第一次入院治疗情况
影像学检查
2018年8月5日胸部薄层平扫+增强和上腹部平扫+增强CT结果：左侧腋窝肿大淋巴结，两肺未见明显占位，纵隔多发小淋巴结，左侧锁骨上小淋巴结，肝、胰、脾及腹膜后未见明显异常，左肾囊肿。
左侧腋窝肿块粗针活检：
病理结果及分子检测结果回示：(左侧腋下淋巴结粗针活检)纤维、淋巴组织内见恶性肿瘤（结合形态及病史，考虑转移性恶性黑色素瘤）。分子检测结果：BRAF基因（ARMS）（肿瘤样本中检测到BRAF基因Ex15 V600E突变，未发现其它已知突变），NRAS基因（ARMS）（肿瘤样本中未检测到上述类型突变），C-KIT基因（肿瘤样本中未检测到C-KIT基因上述外显子突变）。
治疗过程（2018年8月~2019年7月）：
2018年8月起予以维莫非尼4# po bid口服靶向治疗，定期随访，服药1月后左腋下淋巴结缩小明显。服药过程中患者出现治疗相关副反应，包括手足综合症、口腔溃疡明显，皮肤多发结节伴破溃。遂予以减量口服，避免日晒等对症处理。
第二次入院治疗情况
2019年7月6日胸部薄层平扫+增强和上腹部平扫+增强CT：1.左侧腋窝淋巴结较前（2018年8月4日）明显缩小。2.两肺散在慢性炎症；纵隔多发小淋巴结。3.左侧锁骨上小淋巴结。4.右肝钙化灶；左肾囊肿。
排除手术禁忌症后于2019年7月11日全麻下行腋窝淋巴结清扫术（左腋窝淋巴结清扫）。
术后病理：
（左腋窝）2/13只淋巴结内见转移性恶性肿瘤伴色素沉着（结合形态及病史，首先考虑恶性黑色素瘤转移），部分结内纤维组织增生、胶原化。
后期治疗（2019年8月~2020年5月）：
患者术后恢复可，切口愈合好。术后1月起继续维莫非尼4# po bid治疗。
疗效评价
2020年5月12日复查CT：肺内少量条索状影，所示两肺未见明显实质性结节。两肺门无增大，气管支气管通畅，血管及脂肪间隙清晰，增强纵隔见多枚直径小于1cm淋巴结。两侧胸腔未见明显积液。左侧锁骨上见小淋巴结影。左侧腋窝软组织增厚，边界不清。肝脏形态如常。右肝见致密结节；余肝实质密度未见明显异常改变，增强后未见异常对比增强影。肝内胆管无扩张。肝门结构清晰。胆囊、脾脏、胰腺未见明显异常密度灶。腹膜后未见明显肿大淋巴结。双侧肾上腺形态正常，未见明显占位灶。左肾见囊性灶，界清，未见明显强化。
与2019年10月19日CT对比显示：
1.左侧腋窝软组织增厚，较前稍好转。2.两肺散在纤维灶，较前相仿。3.纵隔、左侧锁骨上多发小淋巴结，较前相仿。4.右肝钙化灶；左肾囊肿；较前相仿。
现维莫非尼4# po bid继续口服治疗中。至今未见疾病复发及进展。
病例总结
本例患者以左腋下肿物为首发症状，经病理诊断为恶性黑色素瘤，淋巴结继发恶性肿瘤，分子检测为BRAF基因V600E突变。第一次入院完善各项检查，出院后予以维莫非尼4# po bid口服靶向治疗。服药过程中患者出现不良反应，后予以减量口服，避免日晒。服药1月后左腋下淋巴结缩小明显，后定期复查。
1年后患者第二次入院，CT示左侧腋窝淋巴结较前（2018年8月4日）明显缩小；纵隔多发小淋巴结；左侧锁骨上小淋巴结。排除手术禁忌症后全麻下行腋窝淋巴结清扫术（左腋窝淋巴结清扫）。术中诊断：淋巴结继发恶性肿瘤。患者术后恢复可，切口愈合好，术后1月起继续维莫非尼4# po bid治疗。2020年5月12日复查CT，与前相比，左侧腋窝软组织增厚，较前稍好转；两肺散在纤维灶，较前相仿；纵隔、左侧锁骨上多发小淋巴结，较前相仿。现维莫非尼4# po bid继续口服治疗中。至今未见疾病复发及进展。
专家点评
内科视角
方美玉教授
中国科学院大学附属肿瘤医院
综合内科病区主任、主任医师
长期从事肿瘤内科治疗和基础研究，目前主要从事头颈部恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、泌尿系统和骨软组织肿瘤等少见恶性肿瘤的内科治疗。CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委，CSCO头颈肿瘤专业委员会委员，中国抗癌联盟浙江省甲状腺癌专委会常委，中国医学教育促进委员会头颈肿瘤专委会委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组委员，浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专业委员会副主任委员，浙江省康复医学会老年病专业委员会委员，浙江省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员，浙江省耳鼻喉肿瘤专业委员会委员，浙江省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员，浙江省医学会罕见病委员会委员，浙江省临床流行病学和循证医学委员会委员。
恶性黑色素瘤常发生于皮肤黏膜，发生于腋窝或其他特殊部位的黑色素瘤早期诊断较难。本例患者以左腋下肿物为首发症状，结合病理活检、影像学等多种检查考虑为恶性黑色素瘤、淋巴结继发恶性肿瘤。经靶向药物维莫非尼治疗1年后，左腋下淋巴结缩小明显，予以手术进行左腋窝淋巴结清扫，术后继续使用维莫非尼，至今未出现复发或疾病进展。
目前恶性黑色素瘤治疗手段非常多，选择维莫非尼进行靶向药物治疗，主要基于基因检测结果为BRAF基因V600E突变。BRAF基因激活性突变存在于约25%的晚期恶性黑色素瘤患者中，大部分病例为BRAF V600E突变。BRAF基因突变使MAPK通路过度激活，是导致黑色素瘤发生以及侵袭转移的重要机制之一。
恶性黑色素瘤纵隔淋巴结及腋窝淋巴结转移，临床分期IV期的病人经过维莫非尼治疗以后纵隔淋巴结消退明显，腋窝淋巴结缩小，从而给手术创造机会，让患者接受了根治性的手术，术后接受口服维莫非尼维持治疗，使患者持续保持无瘤状态。
外科思路
李涛 教授
中国科学院大学附属肿瘤医院
骨和软组织肿瘤外科主任、主任医师
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委、软组织肿瘤学组副组长，浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专业委员会主任委员，浙江省抗癌协会骨和软组织肿瘤专业委员会副主任委员，浙江省癌症中心恶性黑色素瘤诊治中心主任，浙江省抗癌联盟骨和软组织肿瘤学组副主任委员，中国继续教育协会骨和软组织肿瘤专业委员会常委，中国康复医学会重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组委员等，《皮肤及肢端恶性黑色素瘤外科诊治中国专家共识》主编、《中国软组织肉瘤诊治规范》编写专家，《中华肿瘤杂志》编委，参编《软组织肿瘤学》、《淋巴外科学》等。擅长各种软组织和骨良恶性肿瘤的治疗，皮肤恶性黑色素瘤及其它恶性皮肤肿瘤的手术治疗和术后辅助治疗等。开展各种骨恶性肿瘤的关节置换等保肢手术，软组织肉瘤的广泛切除及术后缺损的各种肌皮瓣转移修复重建。各种骨盆、骶骨肿瘤切除及功能重建、脊柱转移癌的手术及综合治疗。
黑色素瘤的临床治疗重视MDT合作，团队会根据患者情况选择适合的药物与其他治疗方式联合治疗的方案。在联合策略中，手术治疗占有重要地位。本例患者在病理检查后诊断为恶性黑色素瘤腋下淋巴结转移，鉴于目前腋下转移病灶大小较大，同时基因检测为BRAF V600E突变，可以考虑使用维莫非尼这一靶向药物进行术前新辅助靶向治疗，使肿瘤缩小，起到使疾病降期的目的，有利于手术彻底切除，从而提高手术切除率，另外可提供靶向药物的疗效评价，为术后继续用药提供依据等、如能达到完全缓解可能延长患者总生存。
在接受1年维莫非尼治疗后，患者腋下肿块明显减少，择期全麻下行腋窝淋巴结清扫术（左腋窝淋巴结清扫）。术后患者恢复可，切口愈合好。现维莫非尼4# po bid继续口服治疗中，至今未见疾病复发及进展。这一案例的成功为手术治疗黑色素瘤前使用靶向药物进行新辅助治疗提供了思路。