库合成中Suzuki反应的一些经验
Suzuki反应是碳-碳偶联反应中运用最广泛的反应。这类反应有一些比较突出的优点，比如：1）对官能团的耐受性非常好；2）反应对水不敏感；3）可以进行通常的区域和立体选择性的反应；4）无机副产物是无毒的并易于除去。因此Suzuki反应在现代有机合成用应用很广泛，但是其也存在着一定的缺点和局限性，例如对于活性低的氯代芳烃和一些硼酸化合物，偶联反应难以进行或者收率很低。
Suzuki反应的通式如下：
一般用Suzuki反应进行库化合物合成时，大都是以卤代芳烃为中间体，分别与多种不同的硼酸或者硼酸酯进行反应；少数情况下也会以硼酸或是硼酸酯为中间体，与不同的卤代芳烃反应来制得一系列含有相同母核的各种不同衍生物。那么如何在库合中做好Suzuki反应呢？作者综合了大量的实践经验后颇有心得，提供给各位同仁以作交流。本文尝试从卤代芳烃、硼酸、催化剂和配体、溶剂、碱、反应温度和时间这几个要素来选择比较合适的反应条件，下面分别就这几方面进行介绍。
1. 卤代芳烃
Suzuki反应中，卤素（或其他的离去基团）对于底物的活性影响很大，在库合成中应用较多的几种底物中活性顺序如下：
R-I > R-OTf > R-Br >> R-Cl
吸电子基团有利于卤代芳烃与,反之给电子基团则不利于Pd(0)的氧化加成。
常见的吸电子效应：
-NO2 > -CN > -COR > -CHO > -COOR > -Cl > -Br > -I > -H
常见的给电子效应：
-OH > -NR2 > -NH2 > -OR > -R > -H
2. 硼酸或硼酸脂
在Suzuki反应中，最常见的用于和卤代物偶联底物是芳基硼酸。实验中有时会遇到以下的一些特殊情况：
①对于位阻较大的硼酸，直接用于Suzuki反应，常常收率很低，而用相对应的硼酸酯来代替硼酸，可以有效的提高收率。
②硼酸中如果含有-Br或者是-I，则在反应中常会发现硼酸自身偶联的产物。
③硼酸中含有硫醇或硫醚，则Pd催化剂可能会被破坏而使得反应无法顺利进行。
④吡啶的2位取代硼酸在Suzuki反应中成功率很低，而用2位吡啶的锡试剂做Still反应可能会得到较好的结果。
⑤五元杂环中，噻吩硼酸的反应一般比较差，加大硼酸和Pd催化剂的量可能会有所改善。
⑥带-CN的硼酸由于水解的可能性导致成功率也相对较低。建议考虑用无水体系作这类反应，或者用较弱的碱和较低的温度会有一定的改善。
⑦对于烷基类的硼酸，一般反应来说反应比较差，较难得到需要的产物。而用对应的烷基三氟硼酸钾试剂替代硼酸，对反应会有较大的改善，可以得到需要的偶联产物。缺点是烷基三氟硼酸钾试剂比较贵，大批量的投库试剂不易取得。
3. 催化剂和配体
常用Suzuki反应的几个催化剂和配体的条件：
①Pd(PPh3)4：经典常规条件，对苯环类的溴代物比较好。缺点是反应后三苯基氧膦副产物有时板分或是机分比较难以除干净。
②Pd(dppf)2Cl2：第一个条件很好的补充，是Suzuki反应里比较强的条件之一，特别是对许多活性较差的底物。缺点是如果需要机分的时候，Pd催化剂比较难除，有时还会堵柱子。
③Pd2(dba)3，X-Phos：对于卤素在吡啶或嘧啶的2，4位的底物反应可能会比较好。X-Phos可以用其他多种配体代替，如S-Phos，Ru-Phos，John-Phos，等等。
对于列举的这几种条件都不适用的反应时，需要耐心的寻找适合的催化剂和配体。
4. 溶剂
库合成的Suzuki反应中一般用dioxane/H2O作为溶剂，比例4:1~10:1（个人习惯，也可以先用1,4-dioxane将中间体溶掉，再加入少量水）。
有时考虑到碱的溶解性等因素，也可以换成1,4-dioxane/EtOH/H2O的体系，这个条件也可以有效的抑制含有酯基的底物水解（甲酯可以用甲醇代替乙醇，防止酯交换）。比例一般为4:1:1或5:2:1。
但如碰到吡啶的2位是-Cl的化合物， 因为2-Cl容易水解或是被EtOH取代，溶剂可以选用无水的1,4-dixane，toluene或是CH3CN，如果底物溶解性太差，用DMF或者DMSO也是可以的。
5. 碱
Suzuki反应常用的碱有Na2CO3(最常用)，K2CO3，Cs2CO3，K3PO4(脱卤时可能有所改善)等。碱金属碳酸盐中，活性顺序为：Cs2CO3>K2CO3>Na2CO3> Li2CO2。在无水条件下可以Li2CO3或K3PO4替代Na2CO3。
在存在空间位阻的偶联反应中，弱碱作用下，往往反应缓慢，产率较低;强碱作用下，反应速率快，产率提高。
有时用Bu4NF, CsF, KF等替代碳酸盐，会取得较好的收率。这是因为氟离子对硼具有较强的亲和性，与芳基硼酸形成芳基氟硼酸盐阴离子（ArBF3-或ArBF2(OH)-/AxBF(OH)2）后，可以促进硼酸盐中间体与钯中心的反应（Scheme 1）。
6. 反应温度和时间
Suzuki反应一般采用从室温开始升温的加热模式，所以用加热摇床做Suzuki库合成反应的时候也是从室温开始加热到80 oC~120 oC（反应温度高低与底物活性有关，活性低的底物可以提高温度加快反应速度）。至于反应时间，一般都是在加热摇床里反应过夜。
7. 库合成中需要注意的问题
① 对于Suzuki反应，碱太弱，不反应；碱太强，反应比较杂。碘代或溴代芳
烃活性很好，但是碱太强比较容易脱卤。因此适当选择合适的碱很重要。
②底物可以带着-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-NO2、-F等官能团进行反应而不受影响。
③Suzuki反应投库的投料顺序一般是将卤代物，硼酸，碱称好加入8mL的库反应瓶中，加入溶剂，然后边吹氮气，边加入催化剂和配体，加完后立刻盖好瓶盖。
④Suzuki反应在板分分离可以直接上TLC大板。如果需要机分，必须在机分之前除去Pd催化剂，不然会引起色谱柱超压和损坏色谱柱。现在库分离中一般用TMT(三聚硫氰酸)作为沉淀剂来除去样品中溶解的Pd(II)。
⑤在Suzuki反应中，脱硼酸作用会造成芳基硼酸的损失，带吸电子基团的芳基硼酸的这种脱硼酸作用更为显著。因此，反应中常要求芳基硼酸的量相对于卤代芳烃过量约10%，以保证应有的产率。在投库中如果卤代物反应不完的情况可能导致分离问题，所以硼酸可以加大投料量到卤代物的1.5~2.0个当量。
8. 反应实例
① Pd(dppf)Cl2催化的Suzuki反应示例
To a mixture of bromide (0.20 mmol, 1.0 eq) and K2CO3 (0.44 mmol, 2.2 eq), corresponding boric acid (0.24 mmol, 1.2 eq) in dioxane/water (10:1) was added Pd(dppf)Cl2 (10 mg). Then the reaction mixture was stirred at 90 oC for 18 h under N2 atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC to afford the target products respectively.
②Pd(PPh3)4催化的Suzuki反应示例
To a mixture of bromide (0.20 mmol, 1.0 eq) and K2CO3 (0.44 mmol, 2.2 eq), corresponding boric acid (0.24 mmol, 1.2 eq) in dioxane/water (2 mL/0.5 mL) was added Pd(PPh3)4 (10 mg). Then the reaction mixture was stirred at 90oC for 18 h under N2 atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC to afford the target products respectively.
③Pd2(dba)3, X-Phos催化的Suzuki反应示例
To a mixture of bromide (0.20 mmol, 1.0 eq) and Na2CO3 (0.44 mmol, 2.2 eq), corresponding boric acid (0.24 mmol, 1.2 eq) in dioxane/water (2 mL/0.5 mL) was added Pd2(dba)3 (10 mg) and X-Phos(5 mg). Then the reaction mixture was stirred at 110 oC for 18 h under N2 atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC to afford the target products respectively.
④CsF体系的Suzuki反应示例
To a mixture of bromide (0.20 mmol, 1.0 eq) and Cs2CO3 (0.4 mmol, 2 eq), CsF (0.4 mmol, 2 eq), corresponding boric acid (0.24 mmol, 1.2 eq) in dioxane/water (2 mL/0.2 mL) was added Pd2(dba)3 (10 mg) and t-Bu3P (5 mg). Then the reaction mixture was stirred at 90 oC for 18 h under N2 atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC to afford the target products respectively.
⑤ Pd(OAc)2, Ru-phos 催化的三氟化硼钾化合物的Suzuki反应示例
A 250 mL round bottom flask was charged with a mixture of bromide (3.4 g, 12.7 mmol, 1.0 eq), fluoboric salt (2.9 g, 14.0 mmol, 1.1 eq), Pd(OAc)2 (71 mg, 0.32 mmol, 2.5% eq), Ruphos (0.3 g, 0.64 mmol, 5% eq) and sodium carbonate (2.7 g, 25.4 mmol, 2.0 eq) in mixed solvent (dioxine / H2O = 60 mL / 15 mL). The reaction mixture was degassed for 1~2 minutes and refilled with nitrogen. Then the reaction was heated to reflux overnight with stirring. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by column on silica gel (eluent: 25% EA in PE) to afford the title compound as a white solid (3 g, yield: 81.7%).