Acc Chem Res |纳米颗粒在癌症免疫治疗中的应用
撰文：kinidu
IF=20.832
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亮点
文章通过对超PH敏感（UPS）纳米颗粒的介绍，描述UPS对环境PH改变的独特的“全或无”响应，探讨如何利用UPS纳米级的协同作用针对不同节点扩大抗肿瘤免疫作用，抑制肿瘤的免疫抑制，推进癌症免疫治疗。
近日，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员合作在《Accounts of Chemical Research》上发表了一篇名为“Nano-Immune-Engineering Approaches to Advance Cancer Immunotherapy: Lessons from Ultra-pH-Sensitive Nanoparticles”的文章。文中通过介绍超PH敏感（UPS）纳米颗粒在癌症免疫治疗中的发展和应用，重点介绍了纳米级的协同作用。说明了在UPS胶束组装或拆卸过程中质子化的全或无协同作用，可用于增强抗癌免疫中的癌症免疫周期。并且，通过协调肿瘤抗原向树突细胞的细胞质传递来激活淋巴结中的T细胞，激活干扰素基因刺激因子，或肿瘤靶向传递酸抑制剂来重建肿瘤微环境的协同行为，使阻断特异性免疫和肿瘤病理生理过程的治疗成为可能。这项研究利用纳米技术与免疫学的独特协同作用，通过纳米免疫工程，推进癌症免疫治疗。
肿瘤进展的过程中，基因突变和失控的细胞生长通常会导致肿瘤相关抗原或新抗原的表达，在免疫系统监视下，抗原提呈细胞会捕获这些抗原及危险分子模式，产生T细胞反应和消除癌细胞效应。然而，多种关键因子参与肿瘤免疫抑制，使肿瘤由免疫浸润（炎症或“热”）表型向免疫空化（“冷”）表型转变。首先，免疫系统对癌细胞的识别会受到损害。其次，肿瘤微环境中的细胞外钾离子、酸性pH和缺氧直接抑制T细胞效应和增殖。第三，肿瘤微环境中多种细胞类型发挥免疫抑制作用。因此，抗肿瘤免疫中需要协调固有和适应性免疫激活通路，阻止癌症激活自我限制过程的调节通路。本研究描述了纳米技术如何独特地应用于引发抗肿瘤免疫反应，同时抑制肿瘤免疫抑制，使平衡向免疫根除肿瘤倾斜，推进癌症治疗。
首先研究者探讨了UPS纳米颗粒和PH响应的联系。UPS纳米粒子对pH的急剧响应是由多个聚合物链自组装成的纳米级胶束结构决定的。每个共聚物包括亲水段的聚乙二醇和具有叔胺侧链的可电离的聚甲基丙烯酸甲酯段。高pH环境中，叔胺是中性的，形成疏水核，而亲水的PEG片段形成壳。当相变pH（pHt）低于特定阈值时，叔胺就会质子化和阳离子化，增加聚合物链的溶解，随后胶束就会分解。与传统的pH响应材料相比，UPS纳米粒子对较窄的pH改变（<0.3 pH单位）表现出“全或无”的响应。
荧光检测显示UPS纳米颗粒在胶束状态下（pH > pHt）， homoFRET诱导的荧光团猝灭，荧光信号消失。pH低于pHt时，胶束解离成单聚体，荧光信号完全恢复（图1B）。这表明胶束驱动的纳米级协同作用允许即时释放有效治疗载荷。对UPS纳米粒子分子结构的研究表明，pHt值与叔胺段的疏水性呈线性正相关。通过选择两种不同疏水性的单体，研究者合成了一种pHt值可调的UPS纳米粒子库（图1D，1E）。
然后，分析了UPS纳米粒子在癌症诊断和剂量累积应用中的可行性。研究者开发了一种发射正电子的放射性核素（64Cu）编码的UPS6.9纳米颗粒（64Cu-UPS），通过正电子发射断层摄影（PET）、放射自显影和荧光成像来量化肿瘤和周围组织中的聚合物分布（图2B）。如图2C所示，UPS胶束在静脉注射后比传统的非PH敏感胶束表现出更好的肿瘤靶向的剂量积累。
ONM-100，一种吲哚菁绿键合的胶束在进行肿瘤边缘实时成像的I期临床试验。在四种不同癌症类型（头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、食道癌和结肠癌）的患者中，该试验达到了安全性和影像学显影的主要目标。如图2D显示，ONM-100组织病理学的检查验证在肿瘤边缘显示出界限分明的荧光信号，这表明UPS胶束在放大肿瘤微环境中的酸性pH信号，用于癌症检测和剂量积累方面的有效性。
接着探讨UPS在癌症免疫治疗中的协同应用。UPS信息库中的一种合成聚合物PC7A，显示了通过干扰素基因的刺激因子（STING）激活固有免疫的能力。STING在刺激I型干扰素的多种反应中起核心作用，如促进树突细胞（DCs）的成熟和迁移，启动细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞对抗感染或癌症。PC7A聚合物对STING有较强的结合亲和力，能够使几个STING分子多聚并被激活（图3）。与天然cGAMP配体相比，PC7A聚合物明显延长了STING活化时间（图3C），这两种STING激动剂的结合可以为DC成熟和T细胞启动提供一个最佳时间窗。如图3D所示，在小鼠瘤内使用cGAMP负载的PC7A纳米颗粒给药后，有效抑制肿瘤生长。进一步用anti-PD1处理cGAMP-PC7A NPs，在MC38结肠癌模型中表现了更强的保护作用，80天后小鼠100%无肿瘤。
纳米颗粒可以保护抗原分子免受酶降解，在淋巴结中积累，促进DC的摄取，是一种理想的疫苗选择。研究发现粒径小于50 nm的纳米颗粒在淋巴结中引流效果最好。此外，颗粒的形状、表面电荷、疏水性和组成也影响淋巴引流和吞噬作用。研究报道了一种由包裹在PC7A纳米颗粒内的肿瘤抗原的混合物组成的纳米疫苗，经小鼠皮下注射后，载抗原的纳米颗粒（直径29 nm）在24小时内到达周围淋巴结，其他器官未见明显积聚（图4B），产生了强大的T细胞反应和低系统毒性（图4A），有效抑制了肿瘤生长（图4F）。无肿瘤小鼠对新接种的癌细胞也表现出强大的免疫力，这显示了免疫记忆反应的产生。
靶向酸性的肿瘤微环境可以克服免疫抑制。癌细胞重组代谢并产生免疫抑制的肿瘤微环境来支持细胞存活、增殖和转移，在代谢上的一个共同特征是葡萄糖摄取和有氧糖酵解上调，这导致乳酸的快速产生和肿瘤的微环境中的乳酸升高。乳酸的积累导致细胞外pH值的降低和多种免疫细胞抵抗固体肿瘤的阻滞。
阿斯利康开发了一种小分子药物AZD3965，通过抑制单羧酸转运蛋白1 （MCT-1）来减少癌细胞中乳酸的输出，但是口服AZD3965的临床评价显示存在剂量限制毒性，特别是在心脏和眼睛组织。通过UPS纳米颗粒装载AZD，可以选择性地将MCT-1抑制剂递送到具有高代谢活性和酸中毒的癌细胞，实现“按需”给药并扩大治疗窗口，即使在比自由药物低50倍的剂量下，纳米颗粒在肿瘤中的积累也更高。与口服药物相比，纳米颗粒可以有效地减少健康器官的非特异性分布，消除了脱靶毒性。AZD-UPS纳米药物提供了一种安全有效的策略来改善肿瘤抑制环境，以提高癌症免疫治疗。
最后，研究人员分析了UPS纳米疗法用于癌症免疫治疗的几个潜在的挑战。1静脉注射UPS纳米颗粒仍会导致大部分剂量在肝脏积聚。广泛的免疫激活药物如IL-2或STING激动剂可能不适合静脉内UPS治疗的发展。2目前的UPS聚合物是由不可降解的聚甲基丙烯酸甲酯骨架合成的，对于需要重复注射的治疗应用，可降解的UPS聚合物可能是可取的，避免持续免疫激活和自身免疫。3与小分子和基于抗体的免疫药物相比，化学、制造和控制过程对UPS和其他纳米疗法来说更具挑战性。
纳米免疫工程将纳米技术和免疫学的两个不同领域结合在一起，以阻断和重新编程癌症免疫周期，实现肿瘤的免疫消除。与单一药物治疗相比，纳米颗粒常常表现超出仅通过单一药物治疗效果的协同作用。并且，纳米颗粒可以通过独特的物理特性进行定制，包括尺寸、电荷和表面化学，从而实现特定的组织或肿瘤靶向。因此，纳米免疫工程在提高癌症免疫治疗的安全性和有效性方面具有巨大潜力。
教授介绍
高金明，美国德克萨斯大学西南医学中心，药理学和耳鼻喉科学教授。
高教授开创了合作纳米医学的新兴领域，以提高癌症医学的准确性。实验室发明的质子晶体管纳米粒子目前正在癌症成像和手术的2期临床试验中，并且正在针对癌症靶向疗法进行治疗性开发。其团队研究关注于纳米药物设计中的分子协同性、精确的癌症影像和手术、STING疫苗和纳米免疫肿瘤学等领域。目前已在Nature Nanotechnology、Nature Materials等杂志发表多篇高水平文章。
参考文献
Suxin Li, Zachary T. Bennett, Jinming Gao et al. Nano-Immune-EngineeringApproaches to Advance Cancer Immunotherapy: Lessons from Ultra-pH-SensitiveNanoparticles. Acc Chem Res. (2020). https://doi.org/10.1021/acs.accounts.0c00475.