一名肿瘤患者感染新冠之前（左）和感染恢复后（右）的PET/CT扫描结果，图源：British journal of haematology
世界真奇妙，一名肿瘤患者感染新冠肺炎后，肿瘤竟然神奇消失。朋友给我发来一则新闻，问我他的肿瘤为什么消失了？一查，确实属实。这个病例发表在《英国血液杂志》。一名61岁晚期霍奇金淋巴瘤，PET/CT检测显示其身体各处都分布着癌细胞（上图）。不幸的是，他患上了新冠肺炎。住院11天后，肺炎症状得到缓解，便回家休养。神奇的是，四个月之后，PET/CT复查显示——肿瘤大部分都消失了。追本溯源，我们从一百多年前的故事开始讲起，相信你从中会有所启发。威廉·科利，当时28岁，看着一位女孩不治去世，开始走上和癌症死磕之路。1891年初春，在纽约医院的一栋英式建筑里，科利坐在办公室的椅子上发呆。他望着窗外的树木，被寒冬剥去了衣服，光秃秃地站在那里，忍受着寒风的拷打。回想起三个多月前的一天，他也是坐着这张椅子上，等待一个病人的到来。“咚咚咚”，有人敲门了。护士带着一名女孩进来。这位17岁的美丽女孩叫做达希尔。她活力无限，富有冒险精神。1890年夏天，她开始了从纽约到阿拉斯加的火车旅行。途中，她写信给小洛克菲勒，说她的右手被座椅夹伤了。现在肿胀，痛得晚上睡不着觉。小洛的父亲是美国第一个亿万富翁（石油大王）。父母忙于事业让这位少年感到孤独，异常羞涩，不善社交。达希尔的出现，让小洛的生活充满了阳光。从他们源源不断的信件，以及经常坐马车出游的习惯，后人推测他们是知己和情侣关系。达希尔回到纽约后，小洛推荐她去纽约医院，看的正是科利。1890年10月1日，在纽约医院的外科诊室里，科利耐心地对达希尔的右手进行了检查。他观察到达希尔右手背面连接小指的关节上有一个肿块，约有半个橄榄大。“啊……”科利轻轻用拇指触摸肿块时，达希尔大声叫痛。他仔细触摸达希尔的下巴和腋窝，没有发现淋巴结肿大，不像是感染。为了确定，他在肿块上切一刀，肿块是灰色和坚硬的，但他没有看到脓液，确实不像受到感染。科利猜测这是骨膜炎导致了肿块和疼痛。此时，达希尔也觉得这不过是小瘀伤，而且他还有小洛克菲勒的关心。10月19日，小洛克菲勒还给达希尔写了一封9页长的信，细说他的担心与关心。
小洛克菲勒和达希尔
三周后，达希尔再次回到医院。她告诉科利：“肿块没有消除，疼痛继续加剧，甚至有一个手指开始失去知觉。”科利检查肿块时，神情严肃，眉头紧蹙：肿胀、疼痛渐增、失去知觉、没有显著的感染和发炎症状。11月6日，病理学家发来了噩耗：这是一个肉瘤。肉瘤是一种来源于结缔组织和肌肉的恶性肿瘤，多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。骨肉瘤多发于青少年，发展迅速，病程极短。在1890年代，放疗和化疗还没有诞生。肿瘤的治疗方法只有一种，就是手术。当时人们并不知晓，癌症是什么？回顾历史，人们认识肿瘤大概是身体长了一个肿块，在体内横行霸道。很自然地就联想到：“额外长出一个不好肿块，切掉是不是就行了？”随着麻醉技术和无菌技术的广泛应用，根治性切除手术于1890年代兴起。以威廉·霍尔斯特德为代表，根治性切除手术的竞赛开始。根治主义让外科医生们竞争看谁切得更多、更深、更干净。他们以为手术能根治癌症，却忽视了癌细胞可以转移的能力。在癌症切除手术成为主流的背景下，此时，科利也相信手术是对抗癌症的最好疗法。科利视病如亲，对于达希尔的手臂，他不愿意切除太多，但也只能尽量切除，这是阻止癌细胞扩散的最好办法。1890年11月8日，就在达希尔18岁生日前夕，柯礼切除了达希尔右手肘以下的部位。出乎意料的是，手术后三周，达希尔腹痛如绞，乳房开始出现结节。看来是癌细胞已经从右手扩散到体内其他部位定居和繁衍了，这就是所谓“癌细胞转移”。癌细胞仿佛在呐喊：“我要自由，我要迁徙到适宜的地方。”到了12月中旬，肿瘤已经转移到了皮肤、大腿、胸部和腹部……看到身体虚弱、生命垂危的达希尔，科利几乎认不出她是两个月前越野冒险回来的美丽女孩。1891年1月23日早晨7点，天气异常寒冷，达希尔在家中去世了。一个年轻鲜活的生命就这样消失了，科利陪在床边，却无能为力。癌症发展如此之快，科利感到很震惊，也异常痛苦。他怀疑最初为了诊断而切开肿块，是否帮助癌细胞扩散了。科利第一次对决癌症，在床边眼睁睁看着比自己小10岁的达希尔死去，束手无策。自己对癌症知之甚少，还想用粗糙的手术来阻止，结果让人遗憾不已。此前，这位年轻的外科医生对手术坚信无比，但手术不能解决癌细胞转移的问题。经历手术失败的案例后，科利默默发誓：“我一定找到更好的癌症治疗方法。”在科利行医生涯中，他坚持视病如亲，和他的成长经历不无关系。他的多位近亲死于致命疾病。饱受亲人死去的痛苦，所以科利立志成为一名医生。他也没有想到，在行医之初，癌症就给他带来了如此之大的心灵冲击。在求学时代，科利的一个科学偶像是达尔文。成为医师后，科利曾经对一群学生说：“达尔文能有重大的发现，最主要的是他看事情的方法，他从不忽略例外。”大自然经常给我们暗示它最深奥的秘密，就看我们有没有坚持到底去寻找。达希尔死后，在纽约医院档案室里，科利一页一页地翻阅医院成立以来的病历记录。他的眼睛就像猫头鹰一样，在堆积如山的档案中搜寻目标——肉瘤的记录。他从15年的病历中找出90件左右的肉瘤病例，一个个按时间顺序排列好，试图寻找一个例外以理解如何治疗癌症。几个月后，科利从导师布尔的病历中发现了一个特殊的案例。31岁的史坦是名德国移民，他于1881年6月来纽约医院就医。史坦的脖子上有一个鸡蛋大小的肉瘤，布尔在3年间对他进行了5次手术切除，但肿瘤总是卷土重来，变得像拳头那么大。1884年10月12日，史坦开始高烧，奄奄一息，医生很快诊断出是丹毒。丹毒是由链球菌感染引起的，由于无菌技术和青霉素还没有发明，这是19世纪常见的手术感染之一。链球菌在病房里传播，感染伤口并在血液中扩散，导致患者出现红疹。红疹会从面部和颈部开始迅速蔓延，随后是狂热、发冷、发炎，甚至死亡。史坦正在经历这些痛苦的症状，但他的求生意志很强，总是从发烧中幸存下来。意外的是，肿瘤慢慢缩小。4个半月后，感染和癌症都消失了。出院后，史坦重返纽约的移民贫民窟。看完史坦的病历，科利感到非常兴奋和疑惑。达希尔和史坦患了同一种病，并且在同一家医院接受同样的手术疗法，但结果为何如此不同？达希尔在手术中做的很好，但还是死了。史坦在手术中感染了链球菌，竟然活了下来？肿瘤消失是因为链球菌感染吗？回答这些问题的唯一方法，就是找到史坦本人。科利医生变身侦探，踏上了寻找史坦之旅。1891年初，天气乍暖还寒。一名身穿英式西装的青年医生走在破旧的纽约贫民窟里。咚咚咚……这位绅士一间间房子地敲门和描述。几个星期以后，没有人知道史坦是谁，在哪里，是否还活着。一般人可能就这么放弃了，但达尔文重视个例和坚持不懈的信念，深深在科利内心扎根了。有一天，一名长脸胡子男子开门，他的颈部有伤疤。柯礼惊呆了，他就是史坦。史坦不仅活着，而且癌症从未复发。经导师布尔确认，他就是多年前自己治疗的史坦。科利在笔记本上写道：“如果无意中由某种细菌引起的丹毒，能使诊断为肉瘤的疾病康复，那么人工引发丹毒应该也会对其他肉瘤患者有帮助。”既然有一个癌症自愈的个例，是否在人类历史上还存在类似的情况？科利又化身侦探，开始了广泛调研。数千年来，医学界都有癌症自愈的零星记录，但大多都是奇闻迭事，科学上令人费解。历史上，还有一些疯狂的医生给乳腺癌患者注射坏疽，给子宫癌的妇女注射梅毒……患者大多是贫穷的妇女，试验流程也不符合科学。勒文森医师曾将自愈比喻为“大自然的耳语秘密”，泄露了癌症治疗的天机。眼见为实，加上众多历史文献资料，科利相信癌症是可以治疗的，而链球菌感染和癌症自发性减退似乎相关。唯一能证明这一点的方法，就是在另一位无法手术治疗和绝望的患者身上重现类似的结果。不久后，科利遇到了左拉。1891年3月，左拉来到纽约医院就诊。左拉是意大利移民，和达希尔一样都患有肉瘤。据左拉陈述，他在故乡罗马的医生曾对他颈部的肉瘤进行了手术切除。现在，左拉喉咙里的肿瘤有鸡蛋那么大。他不能说话、吃东西、甚至吞咽，而且咳嗽很厉害。除了到纽约医院的慈善病房，接受手术外别无选择。布尔医生切除了颈部肿瘤的一部分，大约一个橙子大小。左拉病情太过严重，布尔认为左拉是一个无可救药的病人了。科利和导师布尔商量，希望对左拉进行丹毒菌感染试验，看能否产生奇迹。然而，丹毒很容易传染，又十分危险，所以医院方面不同意支持这项试验。左拉也相信自己快要死了，要不然怎么会心甘情愿接受一种致命的细菌感染呢？最后，他们商量和决定在左拉的家里进行感染。如果说左拉冒了风险，科利也是。由于病人是癌症末期，身体很虚弱，加上致命的感染，这真是一种很可能没效、甚至致命的试验。科利把自己陷入了医学和道德、声誉和职业风险、以及潜在感染的困境。1891年5月3日，在左拉的家里，科利故意用丹毒菌感染左拉，开启了癌症免疫疗法的纪元。起初，科利在明胶上培养细菌，在左拉身上切一个小口，涂上细菌，然而没有引起反应。然后，科利在牛肉汤中培养其他细菌，先少量后大量注射到皮下，都只有轻微的感染症状，略有发烧，但很快就消退了。科利更换一批细菌，加大注射量，左拉开始发烧、呕吐、头痛、发冷……治疗一个月后，扁桃腺瘤明显缩小。继续治疗两个月后，左拉不再咳嗽，恢复进食，体重上升。春天时，布尔认为左拉很快会死亡。现在左拉度过了夏天，科利大受鼓舞。然而，左拉没有出现严重丹毒症状，也没有出现史坦那样的自发缓解。科利猜测是菌株毒性的问题，他要寻找更强的细菌。在19世纪中后期，这个细菌发现的黄金时代。科赫是一位细菌学家、致命细菌收集狂人。如果谁能给科利提供致命的丹毒菌，那一定是科赫。巧合的是，1891年夏末，纽约医院病理学家弗格森去欧洲度假。科利拜托该同事去造访科赫实验室，并带回一些致命的丹毒菌。1891年10月初，左拉的肿瘤复发了，柯礼也拿到从死人身上分离的新鲜丹毒细菌。科利培养好丹毒细菌，直接注射到左拉颈部的肿瘤中。来自科赫的礼物，真是一个好东西。一小时内，左拉就开始发烧，达到了40.5度。注射部位的皮肤终于出现丹毒症状的典型红斑，而且红斑从颈部开始扩散。左拉的高烧几乎达到了身体的局限。直到第二天，这位恶心颤抖、高烧出汗的病人终于出现了科利一直期望的结果。柯礼在病历上写到：“细菌感染后第二天，颈部肿瘤逐渐消退，肿瘤坏死组织逐渐流出，直至消失。”两周后，颈部肿瘤完全消失。”左拉恢复了进食，体重渐长，恢复了生活的希望。很快，左拉就下床开始做生意了。在治疗的两年和五年后，科利对左拉进行追踪，发现左拉仍然很健康。大自然总会不经意泄露它的秘密，有心人才能抓住它。科利抓住机会，打响了第一炮。左拉的案例常让柯礼想起他的第一个癌症病人——达希尔。如今，他可能找到了一种治疗肉瘤的方法。由于达希尔，柯礼和小洛克菲勒也成为了好友。当他们交流丹毒菌治疗肉瘤的进展时，小洛鼓励柯礼继续探索，并提供了后续资金的支持。不久后，这名外科医生放弃了一直坚信的手术疗法，最终发明了第一种癌症的非手术疗法——科利毒素。当初达希尔去世之时，小洛悲伤的无法上学，延迟一年采取耶鲁大学报道。后来，小洛做了很多慈善活动，都致力于疾病治疗，尤其是癌症。小洛作为家族基金会会长，还资助建立了洛克菲勒大学、芝加哥大学、MSK癌症中心和纽约癌症研究所等。这些机构在癌症免疫治疗的历史上都做了很大的贡献。（除了美国，洛克菲勒基金会还支持建立了北京协和医学院、清华大学生物系、燕京大学等。）多年以后，有人采访小洛克菲勒，当初为何会对癌症研究感兴趣。他回答说：“我想这要追溯到我的好朋友，达希尔的去世让我悲伤不已。”人的一生里，所经历的悲痛真是可以化为力量的。达希尔的早逝，震惊了小洛克菲勒和科利。往后的一生里，他们以自己的方式向癌症发起了调整，改变了癌症治疗的未来。癌症是能够治疗的。科利往后的一百多年，科学家慢慢揭开了肿瘤治疗的生物学逻辑。不是细菌治好了肿瘤，而是细菌激活了人体的抗肿瘤免疫反应。科利在合适的地点捕捉到了天机，开创了肿瘤免疫疗法。然而，当时的医学界却未能理解这个超前的思想。在他女儿、小洛以及众多科学家的努力之下，科利的思想才得以重现。百年后，人们称他为“癌症免疫疗法之父”。
参考文献
1. A Commotion in the Blood: Life,Death, and the Immune System, 2018.2. The Breakthrough: Immunotherapyand the Race to Cure Cancer, 1998.3. The Toxins of William B. Coleyand the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. Iowa Orthop J. 20064. Coley-to-Cure_2015-edition5. https://www.cancerresearch.org/启蒙·探索·创造
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