创新药投资必经之路
今天和大家聊聊创新药产业链国际化的问题，最近也读到一些不错的资料，有一些思考，可以和大家交流一下。
在此前与国内创新药总龙头交流的时候，曾有一位投资人问到公司的管理层“创新药国际化与跨国制药巨头竞争中公司的优势在哪里？”，而这位高管也非常直接的说就是没有优势。
我们知道国内的创新药和医疗器械两大龙头公司的风格都还是非常谦逊的，都是比较能意识到自己的优劣势并且一直比较居安思危的，我们也认可国内药企国际化的进程还道阻且长，但是这也不代表国内的创新药企业在出海的过程中真的毫无优势可言，今天龙哥就来聊聊国内药企出海的优势所在。
01
国产新药出海爆发
目前我们看到的国内创新药出海的主要方式是license out，目前比较大的license out 的项目像天境生物的CD47（艾伯维，合计29亿美元），百济神州的替雷利珠单抗（诺华，合计22亿美元），信达生物的信迪利单抗（礼来，10亿美元），基石药业的PD-1/PD-L1（EQRx，13亿美元），君实生物的JS016新冠中和抗体（礼来，2.55亿美元），复星医药的Bcl-2（礼来，4.4亿美元）等等，其他如复宏汉霖、翰森制药、恒瑞医药、绿叶制药、百奥泰等等还有一批产品授权给海外厂商。
为什么跨国制药巨头会重金来选择国产的创新药呢，或者说国产创新药近几年的发展有什么变化呢，我认为主要有几个方面：
①国内创新药企业研发效率快速提升
研发效率的提升体现在多方面，最直接的就是国内的工程师红利，我们在谈CRO/CDMO行业的时候多次谈到工程师红利，这是国内实验室服务/临床前CRO和CDMO行业可以具有全球竞争力的重要因素，而我们现在看到工程师红利不仅仅体现在CXO领域，也体现在创新药研发领域。
国内biotech公司的扩张速度非常快，也需要庞大的人才团队支持，而中国的工程师红利以及CXO行业的快速发展为biotech公司输出了庞大的人才队伍，国内巨大的创新药潜力市场以及资本市场极高的热度也使得更多的海外生物科技领域人才愿意到国内创业或者加入国内的团队。
②患者群体庞大，临床成本低
国内的患者群体庞大，肿瘤患者每年新发病人数超过450万且仍在高速增长，存量患者更是高达千万人，随着国内肿瘤诊疗率的提升，患者总体生存率和生存期都会持续被延长，肿瘤慢病化的趋势下，预期存量患者未来还会继续扩容。
国内肿瘤患者人数是美国的2.5倍，临床中心招募患者进行临床入组的难度、所需的时间以及成本都要远低于美国，从而使得更多的新药可以以中国患者数据为基础进行申报上市（当然我们现在也要重视临床试验入组难度快速提升的问题）。
③政策面支持
国内对创新药研发和审批的支持政策越来越多，以及中国国家药监局在2017年6月正式加入了ICH（国际人用药品注册技术协调会），可以大大减少全球同步开发所需的重复临床试验，2018年6月加入ICH管委会，从而使得国内创新药出海的难度大幅降低，也是从此时开始国内的创新药license out至海外的数量大幅攀升，2020年更是全面爆发。
02
时也势也
站在风口上，猪也能飞起来。这一波国内创新热潮，很大一部分来自免疫抑制剂的兴起，国内生物药研发管线中有一半都是PD-1单抗在内的免疫抑制剂，不论是现在的创新药总龙头恒瑞医药，还是biotech公司里市值靠前的百济神州、信达生物、君实生物、康方生物，无一不是把握住了PD-1/L1或者基于PD-1/L1的双抗的风口。
我们也可以看到国内进行海外授权规模比较大的产品多半都是免疫抑制剂，天境生物的CD47，以及百济神州、信达生物、恒瑞医药、复宏汉霖、基石药业等等都是有PD-1、PD-L1单抗的海外授权。
这里也和大家简单聊聊肿瘤免疫疗法的原理，人体的免疫细胞包括T细胞和B细胞，免疫细胞被过度激活会导致自身免疫病，所以免疫系统也有一套防止T细胞过度被激活而攻击普通细胞的系统，可以通过PD-L1与T细胞表面的PD-1结合来调节T细胞的活性。
人体的免疫系统正常情况下是具有清除基因突变细胞的能力的，但是有一些细胞的突变（肿瘤细胞）可以蒙混过关或者抑制免疫细胞的表达，肿瘤细胞大量表达PD-L1会与T细胞表面的PD-1结合从而抑制T细胞的活性，使得T细胞无法起到杀灭肿瘤细胞的作用。而PD-1抑制剂的作用就是阻断这个结合的过程，从而激活T细胞来杀死肿瘤细胞，核心的原理是激活我们自身的免疫系统去抗肿瘤细胞而不是直接去杀灭肿瘤细胞。
但是单单激活T细胞对很多实体瘤的效果比较差，单药的有效性也就是20%-30%，所以就需要进行联合疗法以大幅提升PD-1单抗的疗效， 2020年全球新启动的PD-1/L1的单药疗法有90个，同期开启的联合疗法超过700个，截至2018年全球共有1716种PD-1/L1的组合疗法在进行临床试验，涉及240种不同的靶点或疗法，其中最多的是联合CTLA-4、化疗和放疗。
联合疗法带来的机会是，药企即使是后发，如果在某些适应症领域通过比较好的联合疗法实现临床增益，也有机会实现后来居上（当然随着时间推移这种可能性越来越低），但是作为激活免疫系统抗肿瘤的基本思路，未来必然是会被越来越广泛的应用，当然这不会仅仅局限在PD-1/L1，还会有更多的免疫抑制剂靶点被开发出来。
所以对于头部药企来说不论是license in（诺华、礼来），还是自主研发（恒瑞、默沙东等），亦或者是合作开发（正大天晴），总之免疫抑制剂作为联合治疗的基础，是不可或缺的产品，目前全球市值前15的药企有13家都有PD-1/L1的布局，其中诺华自己的PD-1单抗临床研发失败后引进了百济神州的替雷利珠单抗，礼来引进的是信达生物的信迪利单抗，辉瑞、GSK和吉利德科学等巨头都是引进的PD-1单抗。
而国内的PD-1单抗、尤其是比较领先的四家公司君实、信达、恒瑞、百济，除了君实以外都对海外有PD-1授权，除了上文提到的研发效率的提升以外，国内研发质量也的确得到了跨国药企的认可，我们认为这些企业越来越多的国际药企从业经验的人才也是新药研发质量快速提升的重要原因。
更重要的是，如信达生物的双抗、恒瑞医药的吡咯替尼、百济神州的泽布替尼以及君实生物的新冠中和抗体，站在肿瘤免疫治疗风口的龙头biotech公司并没有故步自封，而是在更多领域走出国际化授权或者全球多中心临床的突破性进展。
03
政策倒逼国际化
国内的医保控费政策也在倒逼国内药企去寻求差异化创新及国际化，当然我们的意思不是说国内已经没有足够的市场才使得这些药企被迫去拓展海外市场，我们此前曾经讲到过，国内药品市场的规模大概率是维持低速增长，但是药品市场的结构会大幅调整：
原创新药和me too/me better新药的占比会快速提升几倍，而中华神药和仿制药的市场份额占比被明显压缩，也就是看似整个药品市场整体规模增速比较低，实际上创新药的市场规模将增长十倍，是一个潜力极其巨大的市场。
但是这里我们就要考虑两个方面，第一个方面就是真正的创新和国际化应该是结果一致的，真正要做从全球范围来看能有临床增益的产品才能称得上是真正的创新，而能够在全球做到临床增益的产品也一定是有巨大的海外市场商业化价值，也就是说创新本身就应该等于国际化。
另一个方面就是虽然国内市场空间很大并且增量市场为主，但是美国作为全球最大的药品市场，单产品的销售峰值和药品价格都远高于国内，好的品种拿到美国去销售是对企业研发和海外商业化能力的巨大考验，也是创造远高于国内的销售规模的必然。
还有一点就是，国内的创新药企业如果想在市值上真正对标海外的顶尖药企，的确是需要在全球市场有所建树，这就好比我们以前提到的对恒瑞医药的预期，恒瑞已经是国产厂商中非常优秀的公司，甚至可以说是国内传统药企中的传奇了，如果现在恒瑞是3000亿市值那么我们可以说恒瑞完全可以承担得起，但是现在的恒瑞是6000亿市值，我们必须要对恒瑞有更高的预期，也就是对恒瑞的国际化必须要有所期待。
所以国内市场的确很大，但是海外欧美有更广阔的的空间，既然创新不分国界，争取进入欧美市场也是顺理成章，政策不是把企业逼到无路可走必须出海，是逼企业进行更有临床价值和科研价值的创新，政策的结果不是消灭优秀的创新药企业，而是在未来可以减少国内创新药的重复研发、提升研发质量。
04
行业技术进步
药物发现领域在过去二三十年里从没有像近几年一样对新药研发效率的提升如此明显，CRO/CDMO企业的快速发展壮大，从技术平台的开发和规模效应的角度大幅提升全球新药研发的效率。
这就使得me too/me better新药和fast follow从没有像今天这样容易，技术的进步使得对同靶点药物的模仿创新和优化创新的难度大大降低，而国内的研发效率方面的优势将会使得国内药企在这种创新药竞争环境中更容易孵化全球竞争力，国内药企的创新药产品在国内临床和上市的成本远低于海外，随着欧美市场对国内的临床数据认可度的提升，国内创新药在海外上市的难度和成本也会持续降低。
在我们部分药企的市值已经达到跨国制药巨头市值水平的时候，我们的确也应该认识到与海外药企的巨大差距，国产新药真正想在全球市场占据一席之地、尤其是真正成为国际上的big pharma仍然道阻且长。但是我们也更没必要妄自菲薄，发展时间仅十余年的国内创新药行业，龙头企业发展速度已经是非常迅猛，我们也期待下个十年看到更多国产创新药品种在国际舞台上展现身姿。
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