量化影像分析技术在临床肿瘤评估中的应用和进展
客观、精确地评估肿瘤治疗的疗效具有重要的临床意义，影像检查在其中发挥着重要作用。肿瘤影像量化分析是采用计算机辅助的医学图像分析方法，从肿瘤影像中提取量化的影像生物指标（包括肿瘤大小和活性等），为评估临床肿瘤治疗效果和临床药物试验提供指标性的数据。在评价肿瘤治疗效果的临床实践中，临床试验终点的金标准是总生存时间( overall survival，Os)。Os被认为是肿瘤临床试验中最佳的、最可靠的疗效终点指标，其精确且易观察；但具有所需时间长，必须有确切的死亡时间，且由于有后续抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于确定受试药物对生存期的影响等局限性。因此，基于影像学的疗效评价标准作为Os的替代临床试验终点在临床广泛应用。
影像量化分析技术在临床肿瘤评估中的应用包括影像生物指标的测量和疗效评估两部分。CT和MRI是目前临床上普遍用于肿瘤疗效评估的影像方法、。通过计算治疗前、后肿瘤负荷的影像生物指标的变化，可以对肿瘤的疗效进行影像评估。2000年发布的实体瘤疗效评价标准( responseevaluationcriteria in solid tumors，RECIST)及其修订版（2009年发布）采用一维单径法测量代替了WHO标准的双径法，是目前国际公认的实体瘤疗效评价标准。2005年发布的改良RECIST( mRECIST)采用动态增强CT或MRI的动脉期指标评价存活肿瘤的变化，是当前公认的原发性肝癌靶向治疗的疗效评价标准。2013年发布了针对肿瘤免疫治疗的疗效评价标准(irRECIST)，随着肿瘤免疫治疗研究的深入，其疗效评价标准也在不断演变中。笔者将影像学生物指标的测量方法和肿瘤评估标准结合，对量化影像分析技术在临床肿瘤评估中的应用和进展进行综述。
线性测量和评估标准
线性测量是通过测量肿瘤直径或面积评估肿瘤大小的变化。当前临床上普遍使用并被认可的肿瘤测量和评估标准是基于一维直径或二维面积的线性测量。主要应用于针对以杀灭肿瘤、引起肿瘤退缩为主要目的的传统细胞毒性放疗和化疗。肿瘤线性测量主要应用于实体瘤，有单径法、双径法两种方法，前者测量肿瘤的最长直径，后者测量最长直径及其最大垂直径的乘积（图1，2）。疗效评估通过计算治疗前、后肿瘤直径的变化将疗效分为完全缓解( complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定( stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)共4个等级。
WHO标准是1979年由WHO发布的第一个肿瘤疗效评价标准，采用双径法进行测量，在20世纪末至21世纪初被各国普遍采用。WHO标准的不足是：(1)对部分病灶的疗效评价未能明确定义，如对全部还是部分病灶进行评价；(2)未能明确定义可以测量的最小病灶的大小；（3)过高评定PD:将双径乘积增大25%定义为PD，相当于体积增大约40%，使得一些患者过早失去了治疗的机会；(4)对目前广泛使用的CT和MRI未提及。
RECIST标准包括2000年发布的RECIST l.0版和2009年的I.I修订版两个版本。RECIST l.0版是由美国和加拿大国立癌症研究所、欧洲癌症研究和治疗组织，于2000年提出的以单径法代替双径法测量进行实体瘤疗效评价的标准，它保留了WHO标准中对肿瘤疗效的描述。针对WHO标准的不足，明确定义最小靶病灶的长径必须≥1 cm，用于判断疗效的可测量靶病灶数目为最多10个（每个器官5个）。与WHO标准比较，RECIST l.0标准为患者增加了治疗机会，引入了影像学新概念，疗效评价更简便、精确、重复性好。RECIST l.1是RECIST l.0的修订版，主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性和淋巴结的测量等方面做了更新。
线性测量的优点是技术简单、操作简便、省时、重复性较好，便于临床应用，因而比较适合于计算机图像的交互辅助，如肿瘤边界的白动检测和多边形最长直径的自动计算等方法，可以增强测量的稳定性和可重复性，减少主观误差。加之线性测量方法使用时间长且应用范围广泛，使得观察者积累了丰富的使用经验，同时为管理机构所熟悉。大样本的临床试验研究结果显示，基于线性测量的疗效评价标准与临床疗效具有较好的相关性。
线性测量的不足在于：(1)理论上线性测量仅能反映三维立体图像中的很少部分信息。(2)线性测量用于肿瘤疗效评价，是假定肿瘤以对称的、球状体的方式生长和缩小，而不适用于以非对称方式生长或退缩的肿瘤组织。显然这种假设的主观性较强，往往与肿瘤的真实大小有较大偏差，从而导致疗效误判。（3)定义SD所涉及的肿瘤范围太大，从而导致敏感度不高。例如肿瘤基线水平直径4.0 cm，根据RECIST则直径2.8 - 4.8 cm的肿瘤均为SD。Borradaile和Ford报道，2名观察者采用RECIST标准对876例乳腺癌患者进行回顾性研究，459例的最佳疗效、反应日期和进展日期不一致。(4)线性测量不适于采用局部区域疗法、分子靶向治疗和免疫治疗等方法的疗效评估。
体积测量和评估方法
三维体积测量技术是随着CT和MRI设备的发展及各种图像分割软件的开发而逐渐发展起来的。与基于一维直径或二维面积测量的方法不同，三维量化技术直接测量肿瘤体积，因而更加接近肿瘤的真实大小。基于三维量化技术的肿瘤疗效评价方法较线性测量和评估标准能更真实、更早地反映肿瘤治疗效果，且与肿瘤预后相关性更强。
体积测量的核心技术是计算机的图像分割技术，如区域生长、水平集、图切割，、活跃轮廓线及交互半自动的Livewires算法等。由于肿瘤形状复杂、图像增强方式各异以及部分肿瘤边界模糊，自动肿瘤图像分割技术一直是医学图像研究的热点。目前临床上仍以应用手动法和半自动法测量为主。手动法准确性高，但费时，不利于临床推广应用。半自动和自动法具有省时、高效的优点，但缺点是算法复杂，针对不同的肿瘤和不同的影像模式，经常会要求开发不同的影像分割T具，应用和培训要求较高，特别是自动法体积测量目前仍处于临床研究起步阶段。
采用体积测量的方法进行肿瘤疗效评价，能够克服一些基于线性测量评价标准的缺陷和不足。首先，即使对于简单的形态规则病灶（如球形病灶），体积测量更敏感，能够较线性测量显示更大的病灶生长或退缩的变化。当一个球形病灶直径增大了20%时，它的体积则增加了72.8%；当一个球形病灶的直径缩小30%时，体积则缩小了65.7%。对于临床上更为多见的形态复杂病灶，这种差异会更大。因此，体积测量具有更小的观察者间变异系数，且对肿瘤负荷变化的敏感度更高。其次，由于体积测量是计算所有瘤灶的体积，因而消除了观察者选择测量病灶所致的抽样误差。总之，相对于线性测量及其评估方法，体积测量更具优势。由于体积测量对肿瘤负荷的变化更敏感，因而可以更早地评价疗效，在临床试验中可以使用相对较少的样本和缩短研究时间，同时使得统计学分析更具效力。
肿瘤体积测量技术广泛应用于全身肿瘤。Harris等报道，Ⅱ型神经纤维瘤病患者的听神经瘤长径增大(8±6)%时，直径的立方增大(31±26)%，而体积增大(61±34)%。与基于线性测量的疗效评价标准比较，体积测量能更早预测肝细胞癌经导管肝动脉化疗栓塞治疗的预后。
影像生物学标记和影像组学
无论是线性测量还是体积测量都是基于肿瘤宏观结构的测量，除此之外还有基于功能成像（如代谢成像、灌注成像和分子影像）的微观结构测量。由于肿瘤内部具有异质性，线性测量或体积测量都不能完全反映所有的肿瘤生物学信息，体积测量必须联合结构和功能成像以获取肿瘤显微解剖学和生理学信息，从而更全面深入地反映肿瘤生物学信息，基于影像学的微观结构测量可以为肿瘤疗效评价和预后判断提供更多帮助。
CT值测量可用于评价肿瘤微观结构，将肿瘤大小与密度改变相结合进行间质瘤疗效评估的Choi标准就结合了CT值，其定义PR为CT显示靶病灶大小减少≥10%或肿瘤的CT值减少≥15%且没有新病灶，该标准在一定程度上解决了RECIST标准疗效评价欠精准的不足。随着研究的深入，2010年在Choi标准的基础了又提出了修订的Choi标准，要求PR的评价同时满足最大径缩小10%且CT值下降15%的要求，即大小和功能的变化需同时满足标准。
纹理分析是近年发展起来的用于评价肿瘤异质性的新兴量化影像分析技术。异质性是恶性肿瘤的重要特征之一，肿瘤异质性的量化分析具有成为一种用于肿瘤预后判断和疗效评价的、非侵袭性的影像学生物标志物的潜能。纹理分析通过量化病变或组织内部像素值的分布规律，提供不能为人裸眼所识别的空间信息及肿瘤乏氧、血管生成等信息。纹理分析可以作为独立预后因素用于非小细胞肺癌、食管癌和结直肠癌的预后判断，也可作为评价转移性肾癌疗效的早期影像学标记物。Andersen等将CT纹理分析用于鉴别肺癌纵隔淋巴结的良、恶性，发现恶性转移淋巴结组的未过滤平均密度显著高于良性淋巴结组，回归分析显示未过滤平均密度用于鉴别良、恶性淋巴结的敏感度为53%，特异度达97%，ROC下面积为0.834。
影像组学是一项新兴的应用大量肿瘤影像量化数据（如大小、纹理等）和肿瘤表型的综合量化分析技术。它通过三维的影像量化技术抽取大量的肿瘤影像特征，采用机器学习和统计学方法寻找出和肿瘤临床或基因表型相关联的肿瘤影像特征。影像组学的核心内容是研究图像量化特征和肿瘤基因异质性的相关性，借此能为疾病的诊断、预后预测提供更有价值的信息。一项收集了1 019例患者440个影像特征（如肿瘤影像的直方图强度、基于形状的特征、基于纹理结构的特征等）的肺癌和头颈部肿瘤的临床研究，揭示了许多能够捕获肿瘤内在的基因异质性并与潜在的基因表型相关联肿瘤预测性的信号。影像组学通过解码隐含的综合影像微观信息，能客观且量化地将患者因基因表型等众多因素导致的肿瘤异质性呈现在临床诊治、预后分析的整个过程，使影像量化分析走上一个新的台阶。
小结
肿瘤影像量化分析是采用计算机辅助的医学图像分析技术，从肿瘤影像中提取量化的影像生物指标，为肿瘤的治疗提供精确客观的影像评估，也为临床肿瘤药物试验提供指标性数据。肿瘤影像量化分析可减少主观评估带来的误差，在肿瘤疗效评估中发挥重要作用。未来的发展方向是精确的肿瘤图像分割和体积测量、影像微观结构量化分析和影像组学，为临床肿瘤诊断和评估提供更为客观、全面、精确的、从宏观到微观的肿瘤负荷量化分析，精准评估疗效反应并预测预后。