【全合成】Hoveyda《JACS》Disorazole C1

引言

该研究第一作者为Alexander W. H. Speed

通讯作者为麻省理工学院（MIT）的Amir H. Hoveyda教授

此前，我们曾经分享过Schrock和Hoveyda教授关于Z-选择性交叉复分解反应（点击阅读详情）的报道

他们应用该研究成果，在此实现了结构复杂分子合成上的应用，开发了一条简便的合成路线，用于Disorazole C1的全合成

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简介

作者之前报道了通过催化交叉复分解反应实现了Z-型选择性制备Z-烯基硼酸酯和Z-碘代烯烃

进一步，经过催化交叉偶联，可以制备得到Z,Z-共轭双烯

因此，作者在此使用该方法，实现大环化合物Disorazole C1的全合成

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逆合成分析

Wipf和Graham完成了Disorazole C1的首次全合成，并确定了该化合物的绝对立体构型。他们的合成策略如下图所示：

1）合成路线中，包含两个Sonogashira偶联，完成C-C键的构建（蓝色）

2）通过Yamaguchi类型的内酯合成方法，实现大环内酯的构建

3）Z式烯烃，通过炔烃的部分氢化获得

为了完成目标化合物的制备，作者进行相应的逆合成解析如下：

目标化合物Disorazole C1结构复杂，仔细观察，可以发现该化合物实际上由两个相同的片段缩合而成：通过酯水解，可以得到两个相同的片段。这个共同的片段，分子骨架中含有Z,Z-共轭二烯结构。由作者早期开发的Z型选择性复分解反应，可以制备Z-烯烃，再通过分子间交叉偶联，可以获得所需的关键片段化合物。最后，通过双分子之间先酯化、再分子内酯化，即可完成目标大环内酯化合物disorazole C1的制备

当然，作者也提出了可能的备选方案：通过酯片段Viii先进行分子间Z型烯烃交叉复分解反应，再通过分子内Z型烯烃交叉复分解，完成整个分子的构建

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关键片段

首先，制备Z-碘代烯烃7：

醛1与烯丙基硅化合物2发生对映选择性亲核加成，得到烯丙基醇3，收率>98%，dr = 91:9

接着，通过作者开发的Z-选择性烯烃交叉复分解反应，以72%收率Z/E比大于98:2制备得到Z-烯基硼酸酯

最后，使用两当量碘处理，收率79%，dr = 91:1完成所需Z-碘代烯烃7的合成

(Z,E)-二烯基硼酸酯13的制备：

接下来，作者研究另一个片段13的合成，该合成主要挑战在于共轭二烯12稳定性差。为此，作者设计一个温和的方法，以便在后期顺利完成二烯片段的制备

以烯丙醇8为底物，经过醚化、水解、酰胺化步骤，以61%的三步总收率，获得丝氨酸衍生物9

随后，通过DAST处理进行环，BrCCl3和DBU再进行氧化操作，生成恶唑烷10

在5.0 mol% 钌卡宾11催化下，4-溴-1-丁烯首先与烯烃10发生交叉复分解反应，随后通过DBU处理进行消除，即可温和地获得所需的1,3-二烯12，总收率达到74%，以及93% E选择性

接下来，再和乙烯基频哪醇硼酸酯发生交叉复分解反应，可以高选择性（92% E）地制备相应的1,3-二烯频哪醇硼酸酯13

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目标化合物

首先，尝试催化C-C成键再双重酯化策略：

Z-碘代烯烃14和E,Z-1,3-二烯基硼酸酯13在Suzuki偶联条件下发生偶联，随后再进行水解，完成C-C键的构建，并生成相应的羧酸，收率接近70%制备得到多烯羧酸化合物15。然而，该化合物是不太稳定的，一方面是连续的三烯基片段较为敏感，加上分子含有酸性羧酸基团。通过柱色谱进行纯化，该化合物基本上会被完全破坏。

接下来，作者尝试了多种方法进行大环目标化合物的构建，期望双重酯化，但是只得到了难以鉴别的复杂混合物

因此，作者不得不改变策略：

先进行酯化，再通过偶联，完成大环骨架的构建

起先，恶唑烷13羧酸甲酯先进行水解，然后经过DCC和DMAP作用下与醇14进行酯化，总收率仅30%。可能是硼酸酯不稳定，导致收率较低

因此，作者采用二烯12与醇14进行相应酯的制备，结果收率达到83%；进一步使用交叉复分解反应，以91%收率，Z/E >98:2合成所需的关键中间体17

最终目标化合物的合成：

化合物17在Suzuki条件下，依次发生双分子间偶联和分子内偶联，高效地制备大环化合物16，收率60%

最后，通过六氟硅烷处理，脱去硅基保护基TBS，即可制备得到目标分子disorazole C1。该大环化合物由30个原子组成一个大环，环上含有酯基、恶唑烷、连续的三烯片段，以及多个手性中心。

结论

作者使用早期开发的Z选择性交叉复分解反应为关键步骤，顺利完成目标化合物关键片段的制备

随后，在催化C-C偶联，再双重酯化策略失败后。作者又提出了可行的路线，并通过合理的设计与探索，完成了关键的碘代烯烃-烯基硼酸酯17的合成。最后，以Suzuki偶联为关键步骤，实现30个原子大环化合物的合成。

作者以最长线性步骤为12步，简洁高效地实现了超大环化合物disorazole C1的全合成，该化合物总收率达到了8.0%