肝癌肝移植患者无缘免疫治疗？并非一定，关键看这几点！
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21 世纪肿瘤治疗领域中最具有前景也是最重要的成果是什么？肿瘤免疫疗法必须称得上是其中之一，近年来以肿瘤免疫治疗实体肿瘤出现可喜进展，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效。
目前治疗各种终末期肝病的最有效手段包括哪些？被医学界公认的是肝移植术。随着肝移植外科学技术、围手术期管理和术后随访及治疗的发展，肝移植受者术后长期生存率已得到显著的提高。根据美国器官获取和移植网络与移植受者科学登记系统2016年公布的数据显示，肝移植术后移植物的5年存活率为70%[1]。中国肝移植数据显示，2015年以来良性终末期肝病肝移植受者术后3年的累积生存率高达88.9%[2]。
那么当免疫检查点抑制剂碰上肝移植术，会不会产生什么不一样的火花呢？
为了解释这一点，科普君认为还得需要从药理机制入手。
免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是“该继续杀”，还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，从而肿瘤细胞能够在患者体内为所欲为。
免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。比如说现在很火的CTLA-4和PD-1抑制剂，就是属于免疫检查点抑制剂。
简而言之，免疫检查点抑制剂就是通过加强患者自身的免疫系统工作能力，进而增加对非正常细胞的攻击力，从而达到抗肿瘤的作用。
肝移植术抗肿瘤的原理就十分简单明了，它的主要思想就是将不好的、已经被肿瘤细胞伤害的遍体鳞伤的肝换掉，换成一个功能良好且不被机体所排斥的肝脏。
肝移植术适用范围非常广泛。笼统地讲，一切用传统内、外科方法不能治愈，预计近期内无法避免死亡，生活质量极差，又没有肝移植禁忌证的肝病患者，均可成为接受肝移植的对象。因此肝移植是终末期肝病的最佳治疗手段，的确是“救命”的手术！
但肝移植术有一个非常需要重视的问题，就是人体免疫系统对新置入肝脏的排斥反应。由于被移植进来的肝脏基本都是来自于其它人，这个肝脏并不是患者自身的器官。而且，免疫系统的主要作用之一就是攻击非自身物体，并将它清扫出体内。
简而言之，免疫系统工作能力过强会极大降低肝移植术的疗效，因此对于肝移植术的患者，降低自身免疫能力是对该患者的保护措施。
综上所述，免疫检查点抑制剂和肝癌肝移植术似乎处于“水火不相容”的状况。那么，对于那些一开始服用了免疫检查点抑制剂并接下来需要做肝癌肝移植术的患者来说，以及肝癌肝移植术后复发必须使用免疫检查点抑制剂的患者来说，如何权衡两者显得特别的重要。
既然免疫检查点抑制剂和肝癌肝移植术之间相互制约对方，那么这两种治疗方法的结合能否使患者受益呢？
虽然，目前有不少临床研究提示[12-13]，术前使用免疫检查点抑制剂的肝癌患者，移植后出现了相应的排斥反应。但有研究发现术前使用免疫检查点抑制剂与肝移植术后发生排斥反应率与正常肝癌肝移植没有差异。
崔春晓等[14]调查了在复旦大学附属中山医院行肝移植且移植前接受过PD-1抑制剂治疗的肝癌患者，共12例。平均使用PD-1抑制剂的次数为6次，末次使用距肝移植手术时间平均为6.6周，其中16.7% (2 /12) 患者发生细胞性排斥，2例患者经激素冲击治疗和调整免疫抑制剂等抗排斥治疗后均好转，并未发生严重不良事件。
因此，在充分权衡肝移植患者疗效与排异反应后，可以使用免疫治疗。
在使用免疫检查点抑制剂提高肝癌肝移植患者术前、术后的抗肿瘤疗效，同时尽可能保存移植肝功能对于临床医疗工作者来说是一个严峻课题。目前可采用的手段有以下几点：
PD-L1在移植物中表达水平不仅可以预测PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤治疗应答率，也可预测排斥反应发生率。
分析发现，当人体对移植肝发生排斥反应时，PD-L1的表达呈阳性[3]，而没有对移植肝发生排斥反应的受者活检均显示PD-L1阴性[4-7]，提示肝移植受者进行免疫检查点抑制剂治疗前应将PD-L1检测结果纳入考虑范围。
当肝移植患者PD-L1表达为阴性时，接受PD-1治疗或许是安全的；如果PD-L1阳性，则可考虑使用CTLA-4抑制剂进行治疗。
尽管目前临床数据并没有提示从停用免疫检查点抑制剂到进行肝癌肝移植术间隔时间的长短与术后排斥反应的关系。但为了避免发生排斥反应，专家建议在可能情况下，最好在停用免疫检查点抑制剂6-8周以上再行肝癌肝移植术[8]。
现有文献支持肝移植与免疫检查点抑制剂治疗的间隔时间越长，排斥反应的发生率可能越低[9]，该间隔时间可通过合理使用免疫检查点抑制剂和免疫抑制剂而延长。
考虑肝移植的肝癌患者，可以采用其他一线治疗措施控制病情，如果有效暂时避免免疫检查点抑制剂，移植后复发患者也可采用手术、局部治疗等推迟免疫检查点抑制剂的应用。一般来说有移植意愿患者病灶稳定情况下，可停用免疫检查点抑制剂制剂。
国外有研究人员报道[10]，在肾移植患者中使用免疫检查点抑制剂制剂出现高达45%的排斥反应，进一步分析发现这些出现排斥反应的患者免疫抑制方案均是使用了单一类固醇激素，这提示在抗排斥方案可能需要联合多种抑制药物。
同样也有研究人员报道没有发生排斥反应的患者多是应用了2种或3种抗排斥方案[11]。所以多种抗排斥方案是预防排斥反应的重要策略。
肝癌的治疗涉及到多个学科，关于免疫检查点抑制剂使用指征和时机，应建立在多学科会诊（MDT）制度下。但因为人类等实验伦理问题没有前瞻性随机对照实验来证明这些患者中不使用免疫检查点抑制剂是否有更好疗效。
对于肝移植患者术前以及术后是否应该使用免疫检查点抑制剂则需要在多学科团队合作制度下，选择治疗最佳治疗措施，包括制剂种类、疗程大小以及是否联合治疗等等，从而实现更为高效的治疗。
综上所述，在肝癌肝移植患者同时使用免疫抑制剂（器官移植需服用的药物）和免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1/CLTA-4），可能会在控制肿瘤的同时导致严重的排斥反应，如何权衡两者显得尤为重要。
移植前监测PD-L1水平，尽量延长移植与使用IC制剂间隔时间，以及多种抗排斥药物联合应用都可以减少急性不良反应的发生率。另外需要在多学科会诊制度下制定在免疫检查点抑制剂使用时机和指征，这能为该类患者提供最佳的治疗效果，更好的使患者收益。
与此同时，医学科研人员还需不断扩大临床研究，科普君相信，在不远的将来，随着药物的开发以及器官移植技术的成熟，免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植术后复发转移治疗中的应用将会越来越广泛且高效，在最有效治疗和最有前景治疗的结合之下，定会为广大医患群体带来无限的希望！
（注：此文章仅代表个人观点，如与临床实际操作有冲突，请遵从医嘱）
参考文献：
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