肿瘤免疫治疗时代：异病同治与同病异治曙光迸发
2017年6月6日，一年一度的美国临床肿瘤学年会（ASCO Annual Meeting）在芝加哥圆满结束，代表临床肿瘤领域水平最高的盛会拉下帷幕。在已发布的诸多重要研究发现和临床试验成果中，一家基于基因突变开发广谱抗癌新药的公司Loxo公布了其研发的抗癌药物larotrectinib（LOXO-101）的三个早期临床试验数据，此次披露的新药卓越的有效率使得这家仅有20多名全职雇员的新秀公司成为大会的强势黑马。
该项研究在17种肿瘤类型中进行测试，确认响应的已达到统计学要求的晚期癌症患者（n=50）中，使用LOXO-101治疗后 76%的患者达到缓解，12%的患者完全应答 ，显示出前所未有的高响应率。
*来源ASCO
LOXO-101是有史以来第一个在早期开发阶段就针对特定的基因突变，而不是针对特定癌种的新药。其作用于原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合的肿瘤，而TRK融合几乎在所有种类的癌症中都有发现，这可以说意味着“篮子试验”的真正成功。
*来源网络
虽然该新药数据明朗，但也还处于小规模临床试验中，论真正被专业机构批准的能达到异病同治奇效的“广谱抗癌药”，就不免使人联想到5月底一桩振奋全世界医疗工作者的新闻，FDA批准默沙东（MSD）的PD-1抑制剂Keytruda (pembrolizumab)用于治疗携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）分子特征的癌症患者，这是FDA首次不根据肿瘤来源批准抗癌药物，是抗癌药物开发和监管上的里程碑事件，象征着照进精准医疗时代的明媚曙光。
在此次临床试验中，共招募MSI-H/dMMR亚型的肿瘤患者149名，涉及15种癌症种类，结果显示， 39.6%的患者达到了完全或部分缓解。78%的患者药物响应持续了6个月以上。肿瘤明显缩小比例高达39.6%，其中包括11位肿瘤彻底消失的 。我们几乎可以乐观的期待，凡是携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）分子特征的癌症患者都能从该药中获益。
一周后，一篇重要文章在《Science》杂志刊登以证实该药的实力，在这项研究中，研究人员评估了PD-1抗体对12种携带MMR缺陷的不同晚期肿瘤的疗效，共招募86名患者，涉及12种癌症种类，结果显示，53%的患者（46人）实现了客观的影像学缓解，21%的患者（18人）达到完全影像学缓解，77%的患者（66人）疾病得到控制（包括部分缓解、完全缓解以及病情稳定），结果令人欣喜。
*来源《Science》
实则，早在2016年10月，FDA就对PD-1抑制剂Keytruda打开大门，加速审批其用于肺癌的一线治疗，随着免疫疗法加入，非小细胞肺癌一线治疗用药将越来越精确：
1.有EGFR，ALK，KRAS等驱动突变，考虑优先使用靶向药物。
2.没有主要驱动突变，但PD-L1表达高，考虑优先使用免疫药物。
3.没有主要驱动突变，且PD-L1表达低，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。
使得肺癌患者在选择接受化疗或者使用靶向药物的现状中，多了免疫药物的首选，实现了肺癌的同病异治，开启肺癌治疗的“免疫时代”，赋予这款药物如此多传奇色彩的关键，是核心科学家团队对免疫治疗的深刻理解。
自上个世纪90年代，科学家们陆续发现PD-1及其配体PD-L1/L2信号通路的踪迹。在持续探索中，用于免疫治疗的生物药研发越来越火爆，免疫药物分为两大类，一类是以PD-1为代表的抑制剂，一类是激活剂，激活剂目前还都在临床研究，而抑制剂从2014年被FDA加速批准的PD-1抑制剂——Opdivo开始，其核心PD-1/PD-L1就频繁在肿瘤治疗板块“刷屏”。在过去十年，恶性肿瘤的免疫治疗取得了巨大进步，新药上市屡次获得FDA快速审批通过的“特别待遇”，究其原因，依旧是免疫治疗相较于传统治疗所体现的优势显著：
1.缩小晚期或已经转移的恶性肿瘤
2.疗效持续时间长，对特定患者而言，有可能“消灭”肿瘤
3.严重副作用相对较少出现
4.适应症逐步扩大，对应多类型癌种
5.联合治疗中表现优异，可取得1+1>2的效果
那么，作为免疫治疗中最受科学家关注和偏爱的PD-1/PD-L1抑制剂，究竟是如何在抗癌之路上前行？
*PD通路诱导肿瘤的免疫抑制的机制
在很多不同组织来源的人类肿瘤中，PD-L1/L2 往往呈现过度表达的状态，而肿瘤浸润淋巴细胞的 PD-1 的表达水平同样如此。在很多肿瘤患者体内，PD-1和PD-L1的含量都相当高，一旦两者结合，自身的抗肿瘤能力下降，不但淋巴细胞的肿瘤杀伤作用受到抑制，而且自身也会被诱导凋亡。机体的抗肿瘤免疫应答机制因此被削弱，最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。
PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，导致PD-1 与其配体 PD-L1/L2 的结合在很大程度上被阻断，部分恢复T淋巴细胞功能，从而使T淋巴细胞可以杀死肿瘤细胞，最终加强人体内的抗肿瘤机制。
*PD-1抑制剂作用机制
既然PD-1机制简单又对杀伤癌细胞作用显著，群众接下来最关心的必然是，在对于PD-1免疫疗法的疗效预测与获益人群筛选上，业界是否达成共识呢？
我们就用上文反复提及的PD-1抑制剂Keytruda来说，在实际的肺癌一线治疗中发现肺癌患者的PD-L1表达水平大于50%时，用Keytruda单药治疗的效果非常好，ORR达52%，比化疗效果明显提高；但是对于其他的PD-L1表达水平低于50%的患者，Keytruda的治疗效果就差很多。因此PD-L1表达量的检测可能是抑制剂疗效预测的靶标，但中国患者的响应数据还是比较空白的，且免疫药物相对昂贵，因此用药前做PD-L1表达也是一种“保险”手段。
但以诸多国外临床试验证实，只依靠检测PD-L1来预测疗效，还是存在很大缺陷。2017ASCO热议话题——肿瘤突变负荷（TMB）是免疫治疗具有良好前景的全新生物标志物，TMB可定量估计肿瘤基因组编码区的突变总数，具有较高水平TMB的肿瘤细胞更容易被免疫系统识别，因此可能对检查点抑制剂有更强的免疫应答。在这里，TMB的定义非常重要，它指的是一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。TMB作为一个对PD-L1检测缺陷的强有力弥补，具有良好前景，科学家正通过全基因组测序，探寻TMB在各大瘤种中的cut-off值，相信不久的将来，这将成为PD-1免疫治疗发展的最强助力。
*来源网络
相较于仍在研发中的TMB，已经获批的MSI缺陷可以说是目前PD-1抑制剂的良好生物标志物。去年ASCO年会上公布的数据显示，MSI-H的结直肠癌患者不仅可以从PD-1免疫治疗获益，而且对PD-1和CTLA-4联合治疗的临床活性和生存期都远远超过了单独使用PD-1的疗效，也就是说这部分患者在PD-1基础上加用CTLA-4可以获得更好的疗效。究其原因，Foundation Medicine曾比较TMB和MSI-H缺陷之间的关系，样本来自同时拥有TMB和MSI数据的6万多个患者样本数据，结果发现绝大多数MSI-H（83%）都落在了TMB高的区域，基本证实MSI-H为肿瘤突变负荷的亚组，并且学界普遍认为TMB高对于PD-1抑制剂的免疫应答较强。但也可以发现在不同癌种中，MSI的发生率差异大，表现最佳的是胃肠道癌症，免疫治疗疗效预测还需要更多的科学研究去发现更好的标志物，MSI已经获批，TMB仍需努力。
但值得注意的是FDA批准Keytruda治疗携带MSI-H或者dMMR分子标志的癌症患者实际也是补充了MSI-H作为PD-1抑制剂生物标志物的广泛性，其被批准时报告显示出现响应的肿瘤类型非常广，包括了：结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、小细胞肺癌。可以期待之后更多的临床数据评估MSI-H与PD-1抑制剂的疗效预测精准性。但可以预见，在结直肠癌，子宫内膜癌等类型，检测MSI-H/dMMR亚型会成为诊断的标准步骤。
*来源BioMed Central
虽然“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤对PD-1抑制剂响应非常好，但这种亚型的肿瘤，在各种组织的癌症中都是少数，患者必然无法盲目使用PD-1抑制剂。衡道医学病理诊断中心提供基于测序平台的MSI微卫星不稳定性检测，也提供基于免疫组化（IHC）的MMR缺陷检测，精确出具临床诊疗指导方案报告，为患者更放心地选用PD-1抑制剂提供人性化服务。
当下，新的疗效预测靶标正被不断发现，我们有理由相信“免疫时代”必然也会愈发精准有效。
诸多现象级研究展示免疫治疗通过调动免疫细胞对抗肿瘤，目前已经证实是黑色素瘤、肺癌的“游戏规则改写者”，近期，作为肿瘤免疫治疗的“当家花旦”PD-1免疫疗法最新试验成果也是振奋人心的。例如：
1.The Lancet：2017年4月，CheckMate040的II期临床试验结果发表，显示肝癌患者使用免疫药物PD-1抑制剂Opdivo很可能达到长期缓解或控制的效果，在这项研究中，病毒性肝炎患者被单独分了亚组，分为乙肝病毒携带者、丙肝病毒携带者、无肝炎病毒感染者，中国肝癌患者中，绝大多数是肝炎病毒携带者。因此，后续的III期临床试验值得我们追踪。
2.ScienceTranslational Medicine：2017年6月，科学家揭示两种免疫检查点抑制剂联合使用可以有效治疗携带BRCA1突变的三阴性乳腺癌，PD-1和CTLA-4抗体可以与化疗联合使用，用于抑制携带BRCA1突变肿瘤的生长，并显著提高动物模型的存活率。众所周知，三阴性乳腺癌是乳腺癌中最凶险和无解的，基于实验室的研究成果，我们足以期待该免疫联合疗法后续投入临床展开试验的效果。
肿瘤免疫治疗十年磨一剑，迎来曙光也面临挑战，新标志物的探索、疗效预测靶点的研究与联合疗法的探索，将是未来免疫治疗的方向。
肿瘤免疫治疗时代的篇章正被豪情书写，依据肿瘤标志物而非肿瘤来源开展异病同治，根据肿瘤的异质性情况开展同病异治，必将成为越来越多学者在抗击癌症研究道路上的明灯！
参考文献
1.Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers [abstract]. In: American Society for Clinical Oncology Annual Meeting Chicago, IL: ASCO; April 2-6, 2017. Abstract no. LBA2501.
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*来源网络