6月14日，GSK和iTeos Therapeutics达成合作，共同开发和商业化抗TIGIT单克隆抗体EOS-448。该产品目前处于临床I期研发阶段，可作为癌症患者的潜在治疗方法。此次合作是GSK首次进入TIGIT领域。
通过本次交易，iTeos将获得6.25亿美元的预付款，以及额外14.5亿美元的开发和商业化里程碑付款，两家公司将共同承担EOS-448全球开发的责任和成本。在美国，两家公司将共同商业化EOS-448和平分利润。在美国以外地区，GSK将获得独家商业化许可，iTeos将获得特许权使用费。截至目前，尽管未有成药，但跨国药企，诸如罗氏、默沙东、BMS等；本土药企，诸如恒瑞、信达、君实等都有布局，且悉数已经进入临床。百济神州联合创始人王晓东在一次采访中曾表示，百济神州的在研管线中，他最看好TIGIT抗体。基因泰克最早研发了TIGIT，2021年1月，罗氏的Tiragolumab也是首个获得FDA突破性疗法认定的TIGIT抑制剂，拟用于联合阿替利珠单抗（atezolizumab）一线治疗肿瘤高度表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。TIGIT（T cellimmunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是主要在T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面表达的免疫检查点蛋白。研究表明，TIGIT通过多种机制潜在地抑制固有和适应性免疫。
- 首先，在小鼠模型中，TIGIT通过与DCs上的CD155结合间接地阻碍T细胞的功能
- 第三，多项证据表明TIGIT阻碍CD155介导的CD226活化
- 第四，TIGIT/CD226表达的平衡调节T细胞和NK细胞的效应功能
- 第五，TIGIT作用于Tregs，增强免疫抑制功能和稳定性
2018年，中国科学技术大学教授田志刚、孙汭课题组曾在《Nature Immunology》杂志发表了关于TIGIT的研究成果。他们发现肿瘤发展过程中由于TIGIT的存在，NK细胞经常处于耗竭状态，而只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，这意味着单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复大多数NK细胞的活性；而阻断TIGIT可重塑NK细胞功能，从而抑制肿瘤生长，并证明了NK细胞在免疫抑制性抗体在癌症治疗中的重要作用，对提升现有肿瘤免疫治疗的疗效有重要意义。事实上，对于TIGIT靶点而言，联用疗法具有明显优势。最受企业青睐的是与PD-(L)1的联用，TIGIT和PD-(L)1双重阻断剂协同作用，增强了抗肿瘤CD8 T细胞的增殖和功能，从而产生保护性记忆T细胞以及肿瘤的完全排斥反应，延长总生存期。在ASCO 2020 会议上，罗氏发布了Tiragolumab 数据。Tiragolumab 联合阿替利珠单抗显著改善 PD-L1 高表达非小细胞肺癌患者总体响应，与单独使用阿替利珠单抗相比，联用后患者的客观缓解率（ORR）得到明显改善（31.3% VS 16.2%），中位无进展生存期（PFS）也显著提升（5.4 个月 VS3.6 个月），疾病进展风险降低 43%，具有显著临床意义。除此之外，研究表明，TIGIT与 ICBs以及CD96、CD112等也具有协同作用。ICBs联合TIGIT阻断剂也能增强抗肿瘤免疫应答；TIGIT与CD96具有协同作用，以抑制具有肺转移的荷瘤小鼠模型的抗肿瘤反应；TIGIT阻断剂单独或与PD-1阻滞剂联合使用再加上CD96阻断剂，显著降低野生型和Cd155-/-小鼠模型中B16黑色素瘤的生长；CD112R阻断联合TIGIT阻断可提高抗肿瘤免疫反应；此外，CD112R阻断剂单独或与TIGIT阻断剂和/或PD-1阻断剂联合使用，都能增加卵巢、子宫内膜和肺肿瘤TIL产生细胞因子的能力。尽管尚无成药获批上市，但全球已经有超过十款产品进入临床。上述罗氏的Tiragolumab进展最快，联合阿替利珠单抗联合治疗不可切除的局部晚期复发性或转移性食管鳞癌已经进入了III期临床，不仅获得了FDA的突破性疗法认定，2020年其也在中国获批了III期临床。据罗氏官网显示，目前Tiragolumab已启动了两项III期临床实验，评估联合阿替利珠单抗用于一线非小细胞肺癌以及广泛期小细胞肺癌的患者。其他进展较快的有默沙东的MK-7684A、BMS的BMS-986207以及吉利徳与Arcus Biosciences合作开发的AB154。MK-7684A是默沙东vibostolimab K药组成的一款固定剂量复方制剂。I期临床研究显示，在未经抗PD-1/PD-1治疗的晚期/转移性实体瘤患者中评估了Vibostolimab联合pembrolizumab的安全性和初步疗效。结果显示，整体耐受性可接受，所有患者的ORR和PFS中位数分别为29%和5.4个月，13例TPS≥1%的患者的ORR和PFS中位数分别为46%和8.4个月。BMS-986207正处于临床I/II期，值得注意的是，除了自主研发的BMSBMS-986207，2021年5月，BMS还斥资2亿美元和最高达13.6亿美元的里程碑付款引入AGEN1777，该药正处于临床前研究阶段，BMS介绍AGEN777一种潜在的“First-in-class”抗TIGIT抗体，靶向T细胞和NK细胞上表达的主要抑制性受体，以提高抗肿瘤活性。交易方Agenus预计将于2021年第二季度向美国FDA提交AGEN1777的新药临床试验（IND）申请。AB-154则是由吉利徳和ArcusBiosciences共同开发的TIGIT抑制剂，2020年，吉利徳通过3.75亿美元获得了与Arcus Biosciences共同开发zimberelimab，AB-154，AB-928，AB-680等产品的权利。其中，AB-154用于治疗非小细胞肺癌处于临床II期。在国内，TIGIT靶点也是本土企业的热门布局，恒瑞、百济神州、信达、君实、复宏汉霖以及百奥泰都在其中。其中，百济、信达进展最快，已经进入I期临床，而其他企业仍处在临床前研究阶段。2021年5月17日，CDE官网公布了BGB-A1217获批小细胞肺癌临床。6月17日，百济神州又宣布BGB-A1217联合抗PD-1抗体替雷利珠单抗的AdvanTIG-302全球III期临床试验已完成首例患者给药。百济神州在2020年年报中预计，BGB-A1217联合抗PD-1抗体替雷利珠单抗用于治疗先前接受过治疗的复发或转移性宫颈癌患者的全球2期临床试验预计于2021年上半年开展患者入组；BGB-A1217联合抗PD-1抗体替雷利珠单抗对比替雷利珠单抗联合安慰剂用于治疗PD-L1高表达的不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC患者的全球2期临床试验于2021年上半年开展患者入组。信达生物的IBI-939已经于2020年5月在国内进入评估IBI939单药或联合信迪利单抗注射液在晚期肿瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的临床I期并完成患者给药，且在2021年在美国的IND批准。信达预计2021年完成临床I期研究。尚无新药获批无疑是TIGIT抑制剂最大的市场潜力，从企业的研发布局来看，一方面，尽管罗氏的产品遥遥领先到临床III期，但拓展宫颈癌、鼻咽癌等适应证仍是机会，与已上市产品进行联用也是突破手段；但另一方面，尽管TIGIT抑制剂目前来看尚未如PD-(L)1一般火爆，但也是企业争先进入的领域，如果适应证非独家、并不作为已上市产品的联用疗法，后进场的企业或许也逃不过面临“滑铁卢”的命运。
1. 金斯瑞生物：肿瘤免疫疗法潜力股-TIGIT
2. Dolgin E, Antibodyengineers seek optimal drug targeting TIGIT checkpoint.
3. Qin Shuang,Xu Linping,YiMing et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4.
4. ManieriNA,Chiang EY,Grogan JL,TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle.
