【肾世图卷】盐与高血压：免疫机制
结伴江湖行.....
盐，即NaCl，是日常膳食中最常见的成分之一
其生理作用包括
💊 体内电解质的重要来源
💊 参与渗透压调节和液体平衡
2010年，各国成人盐平均摄入量
💊 大多数国家达到了10g/天
💊 高盐摄入量是三大饮食风险因素之一
💊 高盐摄入量通过多种复杂且相互联系的途径导致关键靶器官的损害， 包括心血管疾病和其他慢性疾病。其病理生理机制也比较复杂
01
盐与高血压
动物实验证实高盐摄入对于血压升高至关重要。对黑猩猩的一项研究(与人类的基因同源性为98.8％)表明，盐的摄入量逐渐增加，从0.5g/d增加到10至15g/d(与人类目前的盐摄入量相似)，导致血压逐渐升高。停止食盐补充剂后，血压下降与对照组一致
NTERSALT研究总结了52个中心的盐摄入量与收缩压上升的斜率与年龄的关系。研究表明盐摄入量与血压之间存在显着的正相关。在30年中盐摄入量每增加6g/d，收缩压就会增加9mmHg
几乎所有的荟萃分析均显示随着盐摄入的减少，BP显著下降。尽管BP下降的程度有所不同，这在很大程度上是由于不同的纳入标准所致
经典的高盐导致高血压的机制是：高盐的钠离子进入血循环，引起水钠储留，导致血容量增加；同时引起血管收缩、血管壁水肿，血流阻力增加。
02
盐与免疫系统
近期研究发现：细胞外盐浓度还影响先天性和适应性免疫细胞的分化和功能
1
巨噬细胞
两种活化的巨噬细胞
💊 经典(M1)：宿主防御和适应性免疫系统，与Ⅰ型自身免疫性疾病、肾小球肾炎和其它病症有关
💊 替代性(M2)：促炎症消退、促进创伤修复，其也涉及一些病症的发生，最为显著是过敏和哮喘
细胞外高盐
1 增加 M1活化，增加一氧化氮(NO)的释放和肿瘤坏死因子（TNF）的分泌
💊 诱导异二聚体转录因子AP1激活以及促炎性靶基因的后续表达
💊 通过p38丝裂原活化T细胞核因子5(NFAT5)，增强诱导型一氧化氮合酶(NOS2)生成NO
💊 激活NLRP3和NLRC4炎性小体，随后激活caspase 1和IL-1β分泌
💊 促进侵入病原体的清除，通过分泌IL-1β促进T辅助细胞17（TH17）细胞分化
2 抑制 M2活化
💊 降低信号转导及转录激活蛋白6（STAT6）的表达，抑制AKT-mTOR信号传导
💊 导致抗炎巨噬细胞标记基因Arg1，Ym1，Mrc1和Fizz1的表达降低
💊 与伤口愈合延迟有关
2
T细胞
T细胞分化
💊 T淋巴细胞在胸腺中发育，天然T细胞进入循环系统
💊 在次级淋巴器官中，由抗原呈递细胞激活，增殖并分化为效应细胞
💊 抗原呈递时的细胞因子微环境的不同，驱动T细胞极化为不同的TH1，TH2，TH17或调节性T（Treg）细胞亚群
细胞外高盐
1 增加TH17细胞的分化
💊 编码Na-K-Cl转运蛋白的NKCC1在体外极化的鼠TH17细胞中表达，感测细胞外NaCl浓度
💊 诱导p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化，NFAT5的核因子以及SGK1活化。下游FOXO1的磷酸化降低了其活性，从而使RORγt介导了IL-23R的转录
💊 增加IL-17A和/或IL-17F，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，IL-2和 TNF的分泌
💊 促进了TH17细胞的致病作用
2 降低Treg细胞的抑制功能
💊 SGK1介导的FOXO1磷酸化与FOXO3结合，导致FOXP3稳定性下降，从而降低Treg细胞的抑制功能
💊 导致Treg细胞减少分泌调节细胞因子的IL-10和转化生长因子-β(TGFβ)，而促炎性IFNγ生成增多
3
总结
下表为盐对免疫细胞、细胞内途径以及临床后果的总结
下表为摄入盐对健康人群和自身免疫性疾病患者免疫系统影响的总结
03
盐-免疫系统-高血压轴
流行病学和实验研究证据表明，免疫学机制是高盐导致高血压的重要机制。
1
盐-巨噬细胞-高血压
盐敏感性高血压中巨噬细胞的多种作用的图示。通过产生炎性细胞因子和ROS，巨噬细胞在心血管控制中心起作用，诱发高血压。
2
盐-T细胞-高血压
不同的T淋巴细胞亚群在高血压中至关重要
💊 Th1，Th17和γδT亚群通过促炎性细胞因子(包括TNF-α，IFN-γ和IL-17) 促进高血压发生
💊 Treg亚群通过抗炎性细胞因子(如IL-10) 抑制高血压发生
💊 Th2，Th9或Tfh细胞与高血压之间的关系尚不清楚，需要进一步研究
💊 一些分化的T效应细胞转化为记忆T细胞，并且在抗原特异性召回应答中，记忆T细胞将再次成为T效应细胞
3
盐-免疫系统-高血压轴在不同脏器中的作用
💊 影响胃肠道微生物组的组成和肠道相关淋巴组织的免疫细胞
尤其是乳酸杆菌属的肠道密度，与肠和脾中TH17细胞数量增加平行
💊 中枢神经系统
与自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的恶化有关，EAE涉及中枢神经系统自身免疫中的肠脑轴和盐敏感性高血压
💊 皮肤
钠可储存在细胞外基质中，从而导致高渗微环境。皮肤巨噬细胞的分化和功能受间质钠浓度的调节
高盐条件改善了感染皮肤区域中病原体（如利什曼原虫）的去除，但也延迟了皮肤伤口的愈合
💊 肾脏
在盐敏感性高血压的情况下，T细胞和巨噬细胞浸润肾脏并释放促炎细胞因子，从而增加钠潴留并引起其他结构器官损害
💊 盐诱导的免疫调节是否对人体产生有益或有害作用，可能取决于特定的免疫学背景
💊 最佳盐摄入量必须个性化，要考虑复杂的合并症和/或免疫表型
Ref
1 Nat Rev Nephrol. 2019 Sep;15(9):546-558
2 Nat Rev Immunol. 2003 Jan;3(1):23-35
3 Annu Rev Physiol. 2018 Feb 10;80:283-307
4 Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019 Jun 1;316(6):H1345-H1353
5 J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 18;75(6):632-647
6 BMJ Open. 2013 Dec 23;3(12):e00373
7 Prog Cardiovasc Dis, 52 (2010) 363-382
8 Nephrol Dial Transplant. 2019 Dec 1;34(12):2007-2014
by 肾世风云·钟钟
喜欢
就点我吧