人源肿瘤小鼠移植模型介绍

将人的肿瘤移植给小鼠，可以建立人源化肿瘤小鼠模型，前提是小鼠受体必须是免疫缺陷的，否则将被免疫排斥。最早的人源肿瘤模型在裸鼠上建立成功。裸鼠为先天性无胸腺的小鼠品系，体内缺乏 T 淋巴细胞。这说明 T 细胞在异种排斥中起着至关重要的作用。后来发现在免疫缺陷程度更高的小鼠上人源肿瘤更易生长，如 T、B 淋巴细胞联合缺失的 scid 小鼠、Rag1/Rag2 敲除小鼠等。

目前，最为广泛使用的作为人源化受体的高度免疫缺陷小鼠品系是 NOD prkdcscidIl2rgnull 小鼠，即非肥胖型糖尿病小鼠 NOD 遗传背景，SCID 基因突变，Il2 受体的 gamma 链亚基敲除的小鼠，由日本的 CIEA 研发的被称为 NOG，由美国 Jackson Laboratory 研发的被称为 NSG，此类小鼠之所以被选择，是因为：

（1）NOD 背景的小鼠存在许多先天性免疫功能的缺陷，如巨噬细胞对人源细胞吞噬能力弱（由于其不同于其它品系小鼠和更接近人的 Sirpα分子的结构）；补体系统缺失；树突状细胞功能弱等。

（2）prkdc 基因在 B 细胞抗体基因重排及 T 细胞受体基因重排过程中均发挥不可替代作用，这个基因突变导致 T 细胞、B 细胞发育阻滞，使机体细胞免疫、体液免疫功能联合缺失。

（3）Il2rg 基因是多种白介素受体的共同亚基，它缺失后多种免疫功能受损，尤其是 NK 细胞活性完全丧失。这些特点结合在一起，使 NPG 类小鼠成为迄今为止免疫功能缺失最严重，最适合接受人源细胞移植的小鼠品系。

人源肿瘤移植模型可以分为 CDX（cell line derived xenograft）模型和 PDX（patient derived xenograft）模型，前者是由已经建立的各种肿瘤细胞系接种小鼠，后者是由临床获得的病人的肿瘤组织直接移植给小鼠建立肿瘤模型。PDX 模型因为更多的保留着病人肿瘤的「原生态」，包括肿瘤细胞的异质性、肿瘤的微环境，因而更具有临床相关性。CDX 模型的特点则是容易获得，永久传代，每个细胞系都有较多数据积累，一致性较高，便于多地点比较研究……。

肿瘤模型一般为皮下接种，因皮下瘤便于观察和测量。也可作腹腔内、肾包膜下以及「原位」接种，如肝癌组织细胞接种于肝，血液瘤注射入血液，乳腺癌接种于乳腺管等。原位接种使肿瘤微环境更接近真实，更易发生转移现象。PDX、CDX 肿瘤模型都广泛应用于肿瘤学研究和抗癌药物的体内筛选、评估实验。然而，由于使用免疫缺陷动物建立肿瘤模型，体内没有正常免疫系统，使得这种模型「先天不足」。 免疫细胞是肿瘤微环境中的重要成分，对肿瘤的发生、发展、治疗效果都扮演着至关重要的作用。建立既具有人的免疫系统又有人的肿瘤的动物模型是研究者长久以来的一个追求。