【免疫学】免疫学发展简史-1

这是生物库公众号-免疫学话题的第1篇原创文章

所谓“免疫”原由拉丁字“immunis”而来，其原意为“免除税收”（exceptionfromcharges）， 也包含着“免于疫患”之意。免疫学是研究生物体对抗原物质免疫应答性及其方法的生物-医学科学。免疫应答是机体对抗原刺激的反应，也是对抗原物质进行识别和排除的一种生物学过程。我们不断地暴露在充满微生物的环境当中，其中许多微生物还能引发疾病。身体是如何保护自己的呢？当感染真的发生时，身体如何清除入侵者并自我治愈？为什么我们会对只遇到一次并战胜的许多传染病能产生持久的免疫力？这些都是免疫学要解决的问题，我们研究免疫学是为了在细胞和分子水平上理解我们身体应对感染的防御机理。

免疫学是一门既古老而又新兴的学科。免疫学的发展是人们在实践中不断探索、不断总结和不断创新的结果。一般认为免疫学的发展经历了四个时期即经验免疫学时期、经典免疫学时期、近代免疫学时期和现代免疫学时期。

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经验时期

早在公元 11 世纪，中国医学家在实践中创造性地发明了人痘苗，即用人工轻度感染的方法预防天花。在明代隆庆年间（1567 ～ 1572），人痘苗已在中国广泛应用；至 17 世纪，人痘苗接种预防天花的方法引起邻国的注意，先后传入俄国、朝鲜、日本、土耳其、英国等地，进而使人痘苗预防天花的方法得以推广和验证。此即经验免疫学时期。它是人类认识机体免疫性的开端，为以后英国医生Jenner （琴纳）发明牛痘苗奠定了基础。该时期发现了免疫现象，对医学实为一项伟大贡献。

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经典时期

18 世纪至 20 世纪中叶为经典免疫学时期。这一时期，人们对免疫功能的认识由人体现象的观察进入了科学实验时期。在此期间取得的重要成果包括：

牛痘苗的发明

牛痘苗的发明是继人痘苗之后免疫学的一个重要发展，是由英国医生 Jenner 在观察到患过牛痘的挤奶女工，不再患天花的事实后，通过长期研究的科学成果。该疫苗给人体接种后，只引起局部反应，并不造成严重损害，但能有效地预防天花。它不仅弥补了人痘苗的不足，而且可在实验室大量生产。因此很快地代替了人痘苗，被医学界所接受。免疫学作为一门科学，通常归功于爱德华·詹纳在18世纪末的工作。

爱德华·詹纳（Edward Jenner，1749年5月17日—1823年1月26日）

全名安特·爱德华·詹纳

英国医生、医学家、科学家

以研究及推广牛痘疫苗，防止天花而闻名

免疫学之父

1796年，英国乡村医生爱德华·詹纳发现了一种危险性更小的接种方法。他成功地给一个8岁的男孩注射了牛痘。现在的天花疫苗也不是用人的天花病毒，而是用牛痘病毒做的，牛痘病毒与天花病毒的抗原绝大部分相同，而对人体不会致病。

天花是由天花病毒引起的传染病。在天花存在的几千年里，它的传染性之强、肆虐范围之广、死亡率之高，可谓使人“闻之丧胆”，1980年，世界卫生组织宣布天花在地球上绝迹——人类彻底消灭了天花。这一伟大功业靠的是世界卫生组织和各国的共同努力，但最大的功臣乃是“天花疫苗”的一位发明者英国的外科医生詹纳。

减毒活疫苗的发明

19 世纪末，随着微生物学的发展，法国免疫学家巴斯德（Pasteur）和德国细菌学家科赫（Koch）在创立了细菌分离培养技术的基础上，通过系统地科学研究，利用物理、化学，以及生物学方法获得了减毒菌苗，并用于疾病的预防和治疗。Pasteur 以高温培养法制备了炭疽疫苗，用狂犬病毒在兔体内经连续传代制备了狂犬病疫苗。这些减毒疫苗的发明不但为实验免疫学打下了基础，也为疫苗的发展开辟了新局面。

路易斯·巴斯德（Louis Pasteur，1822年12月27日—1895年9月28日）

出生于法国东尔城

法国著名的微生物学家、爱国化学家

罗伯特·科赫（Robert Koch，1843-1910）

德国医生和细菌学家

世界病原细菌学的奠基人和开拓者

抗体的发现

1890 年德国学者 Behring （贝苓）和日本学者北里用白喉外毒素免疫动物时发现，在被免疫的动物血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将此免疫血清被动转移给正常动物，使后者获得了中和外毒素的能力。同年 Behring 又与 Kitasato 将白喉抗毒素正式用于白喉的治疗，开创了人工被动免疫疗法之先河。为此， Behring 于 1901 年获得诺贝尔医学和生理学奖。后来，人们相继发现了凝集素、沉淀素等能与细菌或细胞特异性反应的物质，统称为抗体；而将能引起抗体产生的物质称为抗原，从而确立了抗原和抗体的概念。

埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring，1854年3月15日－1917年3月31日）

德国医学家、细菌学家和血清学家

因研究了白喉的血清疗法而获得1901年首届诺贝尔生理学或医学奖

北里柴三郎（1852年10月20～1931年6月13日 ）

Kitasato Shibasaburo（きたさとしばさぶろう）

日本医师，细菌学家，免疫学家

发现了导致鼠疫的芽孢杆菌

补体的发现

1894 年， Pfeiffer 发现了免疫溶菌现象。他将霍乱弧菌注射到已被该菌免疫的豚鼠腹腔内，发现新注入的霍乱弧菌迅速溶解。此外，取细菌免疫血清与相应细菌注入正常豚鼠腹腔也可得到同样结果。Bordet 将新鲜免疫血清加热 30 分钟后，再加入相应细菌，发现只出现凝集，丧失了溶菌能力。据此认为，免疫血清中可能存在两种与溶菌有关的物质，一种是对热稳定的物质即抗体，其能与相应细菌或细胞特异性结合，引起凝集；另一种是对热不稳定的物质，称之为补体，它是正常血清中的成分，无特异性，但具有协助抗体溶解细菌或细胞的作用。

理查德·弗里德里希·约翰内斯·普菲弗

（Richard Friedrich Johannes Pfeiffer，1858年3月27日-1945年9月15日）

德国医师和细菌学家

朱尔·博尔代（Jules Bordet，1870年6月13日－1961年4月6日）

出生于比利时的苏瓦尼

免疫学家与微生物学家

1919年诺贝尔生理学或医学奖的得主

百日咳博德特氏菌（Bordetella）由他命名

血清学方法的建立

根据抗原和抗体特异性结合的特点，在抗毒素发现以后的 10 年中，建立了许多体外检测抗原、抗体的血清学方法如凝集反应、沉淀反应、补体结合反应等，为传染病的诊断和流行病学调查提供了新的重要手段。

直接、间接凝集反应

COVID-19分子和血清学检测方法的工作流程

免疫化学的研究

在抗原和抗体概念确立后，人们对其理化性质、抗原与抗体特异性结合的化学基础等问题产生了兴趣。20 世纪初， Landsteiner 等应用偶氮蛋白的人工结合抗原，即以芳香族有机化学分子偶联到蛋白质分子上形成的抗原，研究抗原抗体反应特异性的物质基础，从中认识到，抗原特异性实际上是由一些小分子的结构及构象决定的，进而提出了关于抗原抗体反应的格子学说，从理论上解释了血清学反应现象。20 世纪 30 年代， Tiselies 和 Kabot 建立了血清电泳技术，证明抗体是丙种球蛋白，并利用分离、纯化抗体的方法对抗体分子的结构与功能进行研究。Grubar 等人建立了免疫电泳技术，发现了抗体分子的不均一性的本质，从而使抗体分子与结构研究取得了重大进展。

卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner，1868年6月14日-1943年6月26日）

奥地利著名医学家、生理学家

因1900年发现了A、B、O、AB四种血型中的前三种，在1930年获得诺贝尔医学奖、生理学奖

抗体生成理论的提出

1897 年， Ehrlich 提出关于抗体产生的学说，即侧链学说。他认为抗毒素分子存在于细胞表面，当外毒素进入机体与其结合后，可刺激细胞产生更多的抗毒素分子，由细胞表面脱落入血。该学说当时未被免疫学界接受。20 世纪 30 年代 Haurowitz 和 Pauling 等先后提出抗体生成的直接模板学说和间接模板学说，他们均认为抗原决定了抗体的特异结构，否认抗体产生细胞的膜上具有识别抗原受体。这种只片面强调抗原对机体免疫反应的作用，忽视机体免疫系统对抗原识别的本质的理论，违背了免疫反应的基本规律，阻碍了抗体生成研究的过程。直到细胞系选择学说提出后，才使免疫学有了新的进展。

保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854年3月14日－1915年8月20日）

德国科学家

1908年的诺贝尔生理学或医学奖

预测了自体免疫的存在

对机体保护性免疫机制的探讨

19 世纪末，对机体保护性免疫机制的探讨引起人们的关注，在此期间形成两大学派。一为以 Metchnikoff 为代表的细胞免疫学派，该学派认为抗感染免疫是由体内的吞噬细胞所决定；一为以 Ehrlich 为代表的体液免疫学派，该学派认为血清中的抗体是抗感染免疫的主要因素。它们各持己见，争论不休，但每一学派都仅仅反应了复杂免疫机制的不同侧面，存在一定的片面性。直至 1903 年， Wright 和 Douglas 在研究吞噬现象时，发现血清和其它体液中存在一种物质（调理素），能大大增强吞噬作用，从而初步将两大学派统一起来，使人们开始认识到机体的免疫机制包括两个方面：体液免疫和细胞免疫。

埃黎耶·埃黎赫·梅契尼科夫（Илья Ильич Мечников，1845年5月16日-1916年7月16日）生于俄国哈尔科夫省（今属乌克兰），犹太人

俄国动物学家、免疫学家、病理学家

发现吞噬细胞，建立细胞免疫学说

与P.埃尔利希共获1908年诺贝尔生理学奖