原来你是这样的结核君

很多人不知道，每年的3月24日是世界防治结核病日。结核病，曾经也叫做“肺痨”，对于大众来说像 “最熟悉的陌生人”，人们总是不断提起他，历史上也有像鲁迅、林徽因、肖邦、雪莱这些名人让结核病一度名声在外。

可能在普通百姓的心目中认为现在结核病已经绝迹了，有也仅存在于老少边穷地区，在北京、上海这些地方哪还有结核病啊？然而，作为医疗工作者，我们却无时不刻在和结核病打交道，结核病像是医生心里的一根弦，永远在鉴别诊断占有一席之地。

作为与人类缠斗了数百上千年的传染病，结核病无疑是成功的典范。时至今日，结核病仍然是世界上数一数二的传染病杀手。每年，全球约有结核病新发病例1000万；每天，约4500人因结核病失去生命，这一数字甚至已经超过了艾滋病。头号杀手背后的真凶是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），我们就叫它“结核君”吧！

结核君档案

结核君是细长略带弯曲的杆菌，大小1～4×0.4μm, 专性需氧。结核君的细菌细胞壁脂质含量较高，高到影响营养物质的吸收，导致其生长速度非常缓慢。即便在营养丰富的罗氏培养基（内含蛋黄、甘油、马铃薯、无机盐等），仍需要2~4周才能看到菌落生长；液体培养基可以增加与营养的接触面，但是也需要1~2周才能长出菌落来。

结核君的细胞壁中还有大量分枝菌酸（mycolic acid）包围在肽聚糖层的外面，可影响染料的穿入；因此抗酸染色阳性成为了鉴定结核君的标志之一。

厚厚而臃肿的细胞壁脂质也是结核君的“铠甲”，可以限制水分的丢失，让其获得极强的“抗旱”能力；由于脂质的疏水性，一般的消毒剂难以渗入，对外界条件有异常大的抵抗力，使通常的灭菌方法都失败。可以说，在细菌江湖里，结核君已经是“神”一般的存在了。当然，结核君也有对手，酒精、煮沸和紫外线都可以将其轻松拿下。

结核君拥有超强的感染技能。如果肺结核患者咳嗽、打喷嚏，吐痰，就会排出包含细菌的液滴在空气的悬浮颗粒中生存数小时，或者随呼吸道飞沫被人体吸入；进入肺部之后粘附于肺泡巨噬细胞，随后被吞噬，但却可以不被巨噬细胞的溶酶体融合，反而获得宿主细胞保护。结核君可以在巨噬细胞内复制导致细胞裂解。其他巨噬细胞被趋化至感染部位层层包围感染细胞，成结节或肉芽肿。

当然，这时候你还不一定会被感染，结核君“欺弱怕强”。入侵人体内之后，会先做一个判断：宿主如果身强力壮，免疫力强，那它就变成一个休眠状态，“潜伏”在人体内，静候时机。一旦你出现免疫力下降，免疫系统不能控制分枝杆菌结节，病原体扩散到其他器官。据估计，全球的结核潜伏感染者高达25%，活动性结核患者只是结核感染者的冰山一角。

在中国这个人口大国，这个数字就是3.5亿，这些潜伏感染者中5~10%可能在其一生中出现活动性结核，患者可能出现咳嗽、咯血、胸痛、慢性发热、虚弱或是疲劳、发冷、盗汗、体重减轻、食欲不振。许多临床症状是由于免疫系统对感染应答产生的化学物质释放所致。

此外，结核君还能不断进化，对现有的常用抗感染药物产生耐药。耐多药结核分枝杆菌绝对是结核菌家族里的一方恶霸，绝对难对付的主儿。

结核君的前世今生

结核君的族群已经存在了将近15万年，但是人类认识他们却不过数百年。考古学证据表明，结核君至少从新石器时代起就已经开始折磨欧亚大陆和非洲的史前人，公元前3000年的埃及木乃伊中发现脊柱结核存在的证据。马王堆汉墓出土的女尸左肺上存在结核钙化灶，说明在2000多年前的中国就已经存在结核病了。

很多文献中都有对结核病的记载。在古希腊，是希波克拉底将结核病命名为phthisis，而在拉丁语文献记载中为cunsumptio；到了19世纪，西方开始用consumption来称呼结核病，consumption直译为“消耗”，这与中文“肺痨”有异曲同工之妙，意思是这种疾病会慢慢消耗一个人的生命。1834年，德国医生约翰·卢卡斯统一的疾病分类学，提出了我们现在常用的“结核病”一词来命名，因为这类疾病虽然形式不同却都出现结核结节。

结核病虽然与人类共处了上千年，但是却始终隔着一层朦胧的面纱。希波克拉底认为结核病与遗传相关。

希波克拉底

中世纪的欧洲曾遭受结核的严重侵袭，但是记载中最常见提及的是淋巴结结核，也叫瘰疬，而不是肺结核。在英国和法国出现了一种神奇的疗法——国王的触摸，人们相信可以通过国王触摸病人的方法而治愈瘰疬。这种习俗源于12世纪，直至18世纪末国王的权利被削弱才结束。

英国医生Benjamin Marten在1720年提出结核病可能由“极其微小的生物”引起，他曾记录“如果跟肺结核的患者同吃同睡，跟他亲密地近距离谈话，吸入病人肺里排出的气体，那么即使一个健康人也可能感染结核…但是与患者轻微的谈话并不足以得病”。Benjamin对流行病学的描述已经是极为精准的了，但是眼见为实，这些不足以揭开结核病的真正面目。

虽然早在1676年，Leeuwenhoek就已经用发明的显微镜看到了细菌，但是当时他并不相信结核病是由细菌引起的，因此也尝试寻找结核君。

1865年，法国军医Jean-Antoine Villemin首次证实了结核病的传染性。Villemin从一名结核病死亡患者的结核空洞中取了少量的粘液，然后接种给兔子，成功在兔子体内找到了结核结节；Tappeiner 则首次描述了豚鼠吸入感染结核的模型。这些具有科学精神的工作为进一步揭开结核君的神秘面纱打下了基础。

Robert Koch

1882年3月24日，德国医生罗伯特·科赫（Robert Koch）宣布他发现导致结核病的病原体，彼时的结核君被命名为Tuberkelvirus，1883年，才正式更名为结核分枝杆菌。分离的第一株菌株至今仍藏在应该伦敦皇家外科学院的亨特博物馆。

结核分枝杆菌的发现彻底改变了人类抗击结核病的历史，人类终于找到了结核病的病因。1890年，科赫又提出用结核菌素治疗结核病，对结核病的控制做出了极大贡献。因此在1905年获得了诺贝尔生理学或医学奖，每年的3月24日后来被世界卫生组织设立为世界防治结核病日。

滚蛋吧，结核君！

很长的一段时间里，得了结核病基本就等于得了绝症，人们束手无策，或者付诸于信仰和迷信。

Hermann Brehmer

19世纪以来，结核病的治疗才逐渐变得科学。1854年，德国医生Hermann Brehmer首次提出了“结核病是一种可以治愈的疾病”。他之所以提出这个观点是因为他本人就是结核病患者，但是他的去喜马拉雅山旅行回来之后，结核病就好了。因此，Brehmer提出新鲜冷空气治疗肺结核。他在德国小镇Gorbersdorf建立了一所疗养院，让结核病人晒晒太阳，呼吸新鲜空气，并提供良好的营养条件。这的确帮助了当时很多的结核患者，基本有一半以上的病人通过这种方法可以治好。这个方法被推广和接受，达沃斯就是著名的结核病人疗养胜地。

疗养院治疗结核病基本靠的还是病人自身的免疫力，同时太阳可以杀杀菌。在1930年，美国有将近300万结核病患者；有超过600疗养院，84000个床位散布在美国国内。即便如此，他们只能治疗其中不到5%活动性结核病患者。

人类在抗击结核病史上的第二个里程碑就是链霉素的发现。1947年，由塞尔曼引入链霉素治疗结核病，政府打响了“抗击结核之战”。1946、1950和1951年，对氨基水杨酸、乙胺丁醇和异烟肼相继面世。结核病的数量开始迅速下降。结核病的成功治疗也成为了现代科学最好的广告。

到了1960年代，强大的抗结核药物的出现让人们一度相信可以消灭了结核病。以美国为例，从1953年到1984年，结核病例以每年74%的速度下降。因此，结核病相关的公共卫生项目被终止，药物研制和疫苗开发相关的生物医学研究不再获得高额资助。

就在大家认为要进入消灭结核的时代，1985年至1993年之间，结核卷土重来的警钟却再次敲响。结核报告病例数在美国开始出现稳定而戏剧性地增长，结核再次出现全球蔓延。

更令人担忧的是，一些新的结核分枝杆菌菌株被证明对一些治疗药物出现了耐药。对抗结核最强大的两种药物异烟肼和利福平耐药的结核被称为耐多药（MDR）结核，意味着疗程将从6个月延长到18到24个月，且治愈率从近100%下降到60%或更低。1994年4月23日WHO通过了“全球结核病紧急状态宣言”，同时在全球推广现代结核病控制(directly observed treatment short—course，DOTs)策略。

今天，人类与结核病的战争仍未分胜负。虽然经过数十年的努力，结核病发病率再次得到了控制，但我们离实现消灭结核病的目标仍有很长的路要走。

我们需要治疗耐多药结核更有效的药物和方案，贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺等等药物尚不能解决耐多药结核的问题；我们需要有效的结核疫苗，能够让人类真正豁免结核君的蹂躏；我们也需要强有力的公共卫生政策支持和落实。

全球很多的研究团队都在为消灭结核君做不懈努力。华山感染科张文宏教授及其团队致力于结核感染的临床和基础研究。

在耐药结核方向，该团队开展基于关键药物的精准快速药敏进行耐多药结核病治疗的新策略及新方案研究，探索出的这一高治愈率且具有国际影响力的12个月短程治疗方案（发表于欧洲呼吸病杂志 Eur Respir J 2018，IF=12.242）成为2019年最新《中国耐多药结核短程治疗专家共识》向全国推广的唯一“中国短程方案”，与世界卫生组织推荐方案并列。

在潜伏结核方向，该团队评估了结核高危人群接受国际最新的结核短程预防治疗方案（12剂每周一次利福喷丁联合异烟肼）的有效性和安全性，并着手探索新型的超短程方案，为制定适合中国的结核预防方案提供依据。

作者介绍：阮巧玲，博士，主治医师。师从华山感染科张文宏教授，长期从事结核病的研究，尤其是潜伏结核感染的预防治疗研究及免疫发病机制研究。

文丨 阮巧玲

审校 丨 王新宇 张文宏教授