生物分子凝聚体（biomolecular condensates）曾是一种被忽视的生物学现象，现在它却吸引着越来越多初创公司和大型药企的注意。在2020年底，这一领域有3家公司创立或走出隐身状态，分别是Nereid Therapeutics、Transition Bio和Faze Medicines。第一家将生物分子凝聚体应用于药物发现的Dewpoint Therapeutics上个月还与辉瑞签署了一项合作协议。成立于2018年的Dewpoint迄今为止已与三家制药巨头签署了协议，总价值可能高达6.44亿美元。合作领域包括心血管疾病和女性健康（与拜耳合作）、HIV（与默沙东合作）和强直性肌营养不良1型（与辉瑞合作）。在19世纪30年代，科学家在神经元的细胞核内观察到了第一个无膜区室，也就是核仁。后来，几乎在所有真核细胞的细胞核、细胞质和膜上都发现了许多这样的区室。尽管这些凝聚体的成分、位置和功能有所不同，但它们在形状、动力学和组装方式方面都具有相似性。与周围的核质或细胞质相比，每种无膜区室都包含数十种乃至数千种高度富集的蛋白质和RNA，而且这些成分可以在其中稳定地集中数小时或数天。与细胞核、线粒体和高尔基体等经典的膜结合细胞器不同，凝聚体不受脂双层的限制，而是由具有弱多价相互作用的生物分子通过液-液相分离（liquid-liquid Phase Separation, LLPS）作用形成，且具有可逆性。
真核细胞中的生物分子凝聚体（来源：Cancer Cell）
凝聚体的形成也是动态的，并能与周围的介质进行交换。研究已表明凝聚体参与RNA代谢、核糖体生物发生、DNA损伤反应和信号转导等多种生物过程，而且在癌细胞的发生过程中也证明有凝聚体的身影。癌细胞若想摆脱其驻留组织的约束发生转移，则需要获得一些新能力，例如重新进入增殖周期、逃避正常的生长抑制、抵抗细胞死亡通路的激活，并能无限复制下去等。
癌变的七个关键标志（来源：Trends in Biochemical Sciences）
那么癌细胞如何获得这些特征呢？经典的观点认为基因突变破坏了结构蛋白结合位点之间的"锁钥"式相互作用。然而，很大一部分癌症突变发生在蛋白质的无序区域，这些区域没有紧密排列成特定的结构。研究发现许多无序区域与多样化的生物分子凝聚体的形成有关，这些凝聚体参与着细胞组织的许多方面。"疾病中的许多失调都与这些凝聚体有关，"Dewpoint的科学联合创始人Rick Young博士解释说，“蛋白质和RNA可以在流体团内部聚集形成凝聚体，与周围的水状细胞质占据不同的‘相’，凝聚体将是未来开发更好药物的基础。"但要想成功控制这些瞬时结构，或者改变其组成来获取治疗收益并不容易，可能还需要更详细地了解凝聚体是如何形成的。虽然大量资金涌入显露了凝聚体领域的前途，但这一领域仍处于起步阶段，质疑声与期待一并存在。生物分子凝聚体像是一块轮廓朦胧却又散发着诱人香气的蛋糕，这一领域的初创公司主要从两个方向进行探索。一是以物理学为中心，应用液滴微流体学、统计热力学和软凝聚态物理学等概念，确定物质状态的变化如何推动液状集合体的形成。去年11月成立的Nereid希望利用具有预测性和定量特征的物理学框架来理解相分离的能量驱动力。Nereid的学术创始人Clifford Brangwynne博士是凝聚体生物学领域的先驱之一，他曾在2009年与细胞生物学家Tony Hyman（Dewpoint联合创始人）一起，首次表明了无膜细胞器可以通过相分离产生。
来源：Nereid官网
此外，Nereid计划利用光遗传学平台、基因编辑技术和生物仿生系统来解读细胞中的相变规则。Nereid的临时CEO Spiros Liras博士认为："有了这些技术，再加上复杂的成像方式和机器学习软件，基本上可以追踪液滴的形成，测量液滴的功能。"另一家聚焦生物分子凝聚体物理领域研究的是创立于去年11月的Transition Bio，联合创始人David Weitz是一位软物质物理学家，也是Nereid科学创始人Brangwynne博士在哈佛大学就读时的博士生导师。
来源：Transition Bio官网
Transition计划利用创始人的微流体技术来生成大数据集，再利用人工智能算法进行分析，探究分子如何在细胞内的相空间移动。Dewpoint和Faze则立足于生命科学，充分利用了各自科学创始人在细胞生物学、生物化学或神经遗传学等领域的专长。Dewpoint主要关注的是阻断能引发致病性凝聚体形成的事件，通过溶解或稳定化疾病相关的凝聚体来治疗疾病。
来源：Dewpoint官网
此外，Dewpoint也关注药物如何被分隔到凝聚体中，以及如何优化这一过程，增强靶向疗效并最大限度地减少非靶向效应。在去年的一项研究中，Dewpoint 联合创始人Rick Young博士等人表明顺铂等化疗药物会选择性地在液滴内聚集特定的调节蛋白。
来源：Science
Faze于去年12月走出隐身模式，获得了包括诺华、礼来和艾伯维投资的8100万美元。
来源：Faze官网
Faze将针对肌营养不良症和肌萎缩侧索硬化症（ALS）开发药物，这两种疾病都可能涉及核苷酸重复扩增，这种突变会导致凝聚体动力学发生紊乱。Faze致力于在分子水平剖析与疾病相关的凝聚体，并深入研究各成分之间的相互关系及其调控作用。“Faze寻找药物靶点的方式与其他聚焦凝聚体的公司不同，液滴形成的生物力学是次要的，真正重要的其实是结构本身和特性，而不是它的形成方式。"CSO Rachel Meyers博士说。无论这些公司选择从哪一方向在凝聚体领域进行开拓，不容否认的是，这一领域中蕴藏着巨大的药物发现机会。"据我们所知，几乎细胞功能的每个方面都涉及到凝聚体，"Dewpoint CIO Mark Murcko博士说，"因此，要想在未来开发药物，我们必须要考虑凝聚体生物学。"1# Drug startups coalesce around condensates（来源：Nature Biotechnology）2# Ann Boija et al. Biomolecular Condensates and Cancer. Cancer Cell (2021)3# Danfeng Cai et al. Biomolecular Condensates and Their Links to Cancer Progression. Trends in Biochemical Sciences (2021)4# Banani, S. et al. Biomolecular condensates: organizers of cellular biochemistry. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2017)5# Klein, I. A. et al. Partitioning of cancer therapeutics in nuclear condensates. Science (2020)
