基因突变及乳腺癌关系
关键词：
三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），IHC分类
家族性乳腺癌 early-onset and familial breast cancer，医生判定
basal-like 乳腺癌，可以由PAM50分类
BRCA1/2基因的germline病理性突变，测序加上数据库注释
isolated late-onset breast cancer, 主要是TCGA等数据集
家族性乳腺癌和 BRCA1/2基因的germline病理性突变
家族性乳腺癌患者主要是由医师来辨别！！！
BRCA1/2基因的germline病理性突变通常是一代测序即可，目前也慢慢转移到NGS啦。
家族性乳腺癌患者占乳腺癌群体只有20%左右，而这个群体里面只有 ~20% 左右是有着 BRCA1/2基因的germline病理性突变，当然人种地域的比例区别蛮大的，所以 大家喜欢强调中国人群的比例作为研究的新颖独创性。
人类两万多个基因，而 BRCA1/2这2个基因就能占比近20%已经是非常恐怖的了，所以市面上的检测产品都喜欢说检测 BRCA1/2基因来筛查乳腺癌，但事实上其它基因引起的乳腺癌患者更多，只不过其它基因更多，检测起来更麻烦成本更高。
家族性乳腺癌患者群体里面另外的8成并没有被探究清楚，有各种各样的GWAS研究来搜索乳腺癌易感基因，但并没有刻意针对家族性乳腺癌患者群体。
即使有BRCA1/2基因的germline病理性突变，也不一定会发生乳腺癌，但是终身患癌概率会随着年龄增加，50%~80%，也算是很高了，正常人即使到80岁也才10%
这些数据都是有文献支持的！！！
家族性乳腺癌和 三阴性乳腺癌
乳腺癌是一类高度异质性疾病，其中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER－2）均阴性的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）约占10%～15%。
TNBC占乳腺癌群体的比例和家族性乳腺癌相当，但它们并不等价！
根据基因表达谱把TNBC分成6类
为更好地定义TNBC特异性分子特征，Lehmann等根据基因表达谱分析将其细分为6个亚型，分别为基底样型1和2（BL1和BL2）、间叶细胞型（M）、间充质干细胞型（MSL）、雄激素受体型（LAR）和免疫调节型（MI）。
basal-like 和TNCB也不等价
有比较分析的文章: Comparison of basal-like triple-negative breast cancer Mod Pathol. 2013 Jul;
有书籍大篇幅描写： http://jbcr.mu-pleven.bg/pdf/vol3no1/7.pdf
BRCA1/2基因的germline病理性突变 和 三阴性乳腺癌
not all “triple negative” breast cancer patients have a germline BRCA1/2 mutation.
突变本身就是很复杂的概念
在癌症领域的somatic突变主要是区分recurrent和inactivating的突变
其中recurrent突变包括
nonsynonymous SNVs
in-frame indels
oncogene score (ONC)
而inactivating突变包括：
frameshift indels
nonsense SNVs
splice site mutations
tumour suppressor gene score (TSG)
乳房 相关疾病
浸润性导管癌（IDC）是最常见的乳腺癌。它从乳管破裂，进入周围组织。
其他常见类型的乳腺癌包括：
导管原位癌（DCIS）：开始并停留在乳管内。
原位小叶癌（LCIS）：开始并停留在产乳腺体内。
侵袭性小叶癌（ILC）：超越腺体。
IDC亚型：包括管状，髓质，粘液性，乳头状和胞质型。
较不常见的形式包括：
炎症性乳腺癌：只有1-3％的病例。
佩吉特乳头病：1％的病例。
乳腺叶状肿瘤的生长快，往往不是癌。
germline和somatic突变
定位病理性的germline的突变可以参考：https://link.springer.com/article/10.1007/s00432-018-2609-5
定位somatic的突变参考：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2712719/
GWAS研究乳腺癌易感基因参考：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27354352
各种各样的乳腺癌的somatic突变探究
主要是以broad和sanger研究所为主，加上METABRIC和MSK两个联盟。
乳腺癌的13个易感基因
参考文献是：Ann Oncol. 2015 ， 总结了那些乳腺癌相关的胚系遗传性的致病突变，结论很简单：
Up to 25% of hereditary cases are due to a mutation in one of the few identified rare, but highly penetrant genes (BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, CDH1, and STK11), which confer up to an 80% lifetime risk of breast cancer.
An additional 2%-3% of cases are due to a mutation in a rare, moderate-penetrance gene (e.g. CHEK2, BRIP1, ATM, and PALB2), each associated with a twofold increase in risk.
最后是低风险的多态性位点，A small number of low-penetrance alleles have been identified using advanced genetic testing methods.
家族性乳腺癌是没有确切定义的，可以是满足下面5个条件：
(i) at least three breast and/or ovarian cancer cases in a family;
(ii) two breast cancer cases in close relatives, with at least case diagnosed before age 50;
(iii) two breast cancer cases in a family diagnosed before 40 years of age;
(iv) any male breast cancer with a family history of ovarian cancer or early onset female breast cancer; (v) Ashkenazi Jewish ancestry with breast cancer, particularly triple-negative breast cancer diagnosed before age 60;
(vi) breast and ovarian cancer in the same patient.
However, these criteria largely encompass only the phenotype of the Hereditary Breast/Ovarian Syndrome (HBOC; discussed in more detail below) and a predisposing gene is identified in <30% of cases with suggestive feature
还总结了一些目前市场现有的基因检测芯片，都是纳入所有的高风险基因，部分中等风险基因以及少量多态性相关基因。
乳腺癌生信知识集锦