「PNAS」火起来的“相分离”又有新发现！或揭示阿尔茨海默氏病病因

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作者：Cathy

导言：tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白，有助于稳定大脑中神经细胞（神经元）的内部骨架。然而，阿尔茨海默氏病（AD）患者大脑中的tau蛋白则异常过度磷酸化，从而形成有毒的tau蛋白（也称为tau寡聚体），并丧失正常生理功能。至今还没有科学家发现其中的确切机制。

近几年，“相分离”（Phase separation）成为了一个新兴的生物学研究领域，已有研究表明，相分离在细胞中普遍存在，与基因组的组装、转录调控可能密切相关，相分离的失调可能是一些疾病（如神经/肌肉退行性疾病）发生的病因，相关领域的科学家也开始通过相分离视角重新审视相关疾病，通过干扰异常“相分离”来达到治疗相关疾病的目的。

细胞的相分离结构

近日，波士顿大学医学院（BUSM）的一项新研究发现“相分离”在这些tau寡聚体形成过程中起着关键作用，并揭示如何相应地预防这些有毒蛋白质的形成。该研究近期发表于《美国科学院院报》，题为“TIA1 potentiates tau phase separation and promotes generation of toxic oligomeric tau”。

长期以来，科学家已经知道，两种蛋白质（β-淀粉样蛋白和tau蛋白）会在阿尔茨海默病患者的大脑中结块并堆积，这种堆积会导致神经细胞损伤，从而导致痴呆。

这项研究基于生物学中一个新兴的研究领域，称为“相分离”，这种现象在液体之间是常见的，描述的是一种细胞里不同成分间相互碰撞、融合形成液滴，从而使一些成分被包裹在液滴内，一些成分被阻隔在液滴外的现象，类似于水油相混。该领域的兴起源于有科学家发现，蛋白质能够像“醋里的油”一样形成液滴。

而在这项研究中，研究小组发现含有TIA1蛋白（一种与阿尔茨海默氏病以及肌萎缩侧索硬化症有关的RNA结合蛋白）的液滴为形成有毒的tau寡聚体提供了基础。

先前的研究表明，重组tau蛋白在多阴离子试剂的存在下，在体外容易形成寡聚体，但是生成的tau寡聚体毒性并不高。在这项研究中，他们发现，在RNA和TIA1存在下，tau蛋白的相分离产生了丰富的tau寡聚体。与TIA1共分配过程中产生的tau寡聚体比单独与RNA孵育或与人工拥挤剂孵育产生的相分离tau寡聚体的毒性更大。

具体来说，研究人员将特定蛋白质混合在一起，然后在显微镜下观察形成的小液滴。令人惊讶的是，他们发现tau蛋白会在TIA1液滴内形成另一个液滴，并又与TIA1选择性地再形成液滴。而其他的RNA结合蛋白却不会刺激tau寡聚体的形成。

RNA和TIA1促进tau蛋白形成寡聚体

他们还检测了有毒tau寡聚体的数量，并显示TIA1液滴中的含有更多有毒tau寡聚体。研究表明，将tau蛋白与TIA1混合会产生对神经元非常致命的tau寡聚体。

RNA和TIA1诱导形成的tau寡聚体具有更高的神经毒性

研究结果回答了有关毒性tau蛋白形成的根本问题，并为筛选可抑制有毒tau寡聚体形成的化合物提供了有力工具。

总之，根据这项研究，tau和TIA1在病理学上同时出现，而TIA1是为数不多的与阿尔茨海默病基因相关的RNA结合蛋白之一，研究人员认为，这项发现将有助于推动药物开发，帮助筛选出防止tau寡聚体形成的潜在化合物。

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-02-biochemical-responsible-toxic-tau.html

【2】https://www.pnas.org/content/118/9/e2014188118

【3】https://www.jianshu.com/p/74bda9d18b35

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