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药时代编者按：
在中国，著名的全球制药公司辉瑞有一个响亮的名字，那就是“宇宙大药厂”。很多朋友提到她，立刻想到的就是买买买！这家大药厂特别擅长收购，重磅而经典的成功案例都是朋友们耳熟能详而且津津乐道的。我们也一直这样认为，还专门写过一副对联，“辉煌一世买买买，瑞福百年涨涨涨！”直到几天前，《Life Science Leader》主编Rob Wright博士发表于2019年8月30日的文章“The Story Of Pfizer's R&D Turnaround”进入我们的视野。这篇文章彻底改变了我们关于辉瑞的印象。我们向朋友们推荐此文。
Mikael Dolsten（图片来源：原文）
“我对辉瑞在2009年底所面临的挑战的规模之大感到惊讶，特别是在研发方面，”接受采访时，辉瑞首席科学官兼全球研发医疗总裁Mikael Dolsten博士回忆道。那一年，辉瑞收购惠氏，他加入了这家全球著名的宇宙大药厂。那是一个非常艰难的时期，因为这家巨无霸级大型制药公司面临着严峻的现实，专利悬崖！未来几年里价值250亿美元的专利将到期。
辉瑞曾在14个治疗和研究领域开展业务，其依赖传统小分子（例如Zoloft，Lipitor，Norvasc，Zithromax）的销售而名列前茅为业界熟知。它还通过一系列并购成功地开疆辟土，并因此而享有盛誉。2000年收购Warner-Lambert; 2003年收购Pharmacia; 2009年收购Wyeth。“我们似乎更关注收购公司，而不是通过我们的内部研发能力开发新药，”Dolsten坦言道。辉瑞并不是唯一一家被批评缺乏创新的公司，但由于它的规模，它成为被批评的首选对象。正如Dolsten很快发现的那样，这样的规模也给公司带来了一种自高自大的心态，即只需稍微做得更好一点，或者具有更强的市场准入能力，成功就水到渠成，垂手可得。没有必要对现有的研发进行任何形式的彻底改造，保持现有的一切就足够了。“我们有一点追随者的心态，”他说。“我们没有考虑新的创新环境是什么样的，我们没有很多了解新的生物医学的科学家。”在今年的BIO国际年会上，辉瑞公司的顶级科学家Dolsten接受了《Life Science Leader》的采访，回顾了辉瑞重建研发能力的十年岁月。
在任何规模的公司制定一个转型计都划是一项艰巨的任务，更别说像辉瑞这样的一艘巨轮。但认识到这种改变是一个当务之急。对于Dolsten来说也是如此，尽管他已经经历了一些并购，并且已经获得了成功合并两家公司的丰富经验。
在被收购时，惠氏雇佣了大约48,000名员工，在145个国家和地区销售产品，拥有众多国际制造和研究设施。“我与辉瑞首席执行官Jeff Kindler开始了这次'旅程’，他在收购时与惠氏首席执行官Bernard Poussot一起缔造了两家公司的整合。”虽然Dolsten认为Jeff对辉瑞需要超越小分子药这一决策有贡献，但他认为Jeff的继任者Ian Read真正付诸实践。“与Ian Read合作，我们能够制定一个前瞻性的十点转型计划来重建辉瑞公司的研发创新核心。”在惠氏整合期间，Dolsten和他的团队专注于开发一个新的研发结构，其中的管线”被大幅度“瘦身”。他解释道。“涉足14个治疗领域，辉瑞无法领导。我们需要优先考虑我们想要的领域。”为此，该团队研究了辉瑞公司跻身前三的科学领域，然后对每个领域进行评估，以确定它能否在某个地方创新，进而蓬勃发展。结果，评估下来，14个治疗领域被淘汰掉了9个，只剩下5个。辉瑞公司首先选择肿瘤学。因为该团队认为他们设计分子的技能可以帮助推动这一领域的发展。第二个治疗领域是炎症和免疫学。正如Dolsten所说，它们是众多疾病的基础。他以Xeljanz为例。这是第一个也是最成功的JAK蛋白抑制剂之一，有三种适应症获批。这就是为什么辉瑞现在有11个不同的下一代JAK项目的临床研究在紧锣密鼓地进行中。第三个治疗类别是疫苗，建立在惠氏在肺炎球菌疫苗方面的优势之上。“但我们真的需要从一个疫苗转变为拥有包括细菌、病毒和癌症疫苗在内的丰富的管线，我们现在拥有这些疫苗。”辉瑞公司认为它还希望继续进入内科药物领域，该领域对于西方和发展中国家的患者来说非常重要。“我们认为，肥胖和糖尿病的急剧流行将推动对新药的巨大需求，”他解释道。“我们建立在我们拥有的核心基础之上，随后招募了顶级生物医学智库和创新者加入我们。”最后一个重点领域涉及该公司传统的血友病和生长激素业务。“最初，我们正在考虑逐步退出，因为我们没有看到明显的创新，但是当我们进行分析时，我们开始认为这些是重要的罕见的疾病和领域，可提供了对某些患者为何天生就有导致疾病的突变的见解。”他认为这个决定是该公司最辉煌的举措之一，因为这方面的工作在人类基因组第一次测序后的十年时间里将DNA编码转变为对其功能的理解。随着该公司开始建立其罕见病管线，该团队不仅对研发原创药物（例如，调节某些基因的可替代蛋白质的小分子）感兴趣，而且也对实际上能够恢复有缺陷的基因感兴趣。“这导致辉瑞公司成为首批投资基因疗法的大型制药公司之一，这彻底改变了罕见病药物的研发，”Dolsten表示。
虽然重新定义辉瑞公司制药研发领域是一个激动人心的时刻，但它也充满情感挑战。毕竟，因为当确定辉瑞公司不会成为某个领域的前三之时，它必须离开一些具有重要历史的领域。最值得注意的退出是神经科学。
“鉴于神经科学存在巨大的医疗需求，这非常困难，”Dolsten承认。与其完全放弃这个领域，辉瑞决定寻找一种新模式，一种让公司参与并推动创新的新方式。在贝恩资本的帮助下，辉瑞公司将其神经科学管线分拆成了一家新成立的公司Cerevel Therapeutics。与此同时，辉瑞公司制定了一项为期五年的计划，投资6亿美元作为风险投资基金，其中高达1.5亿美元用于神经科学。换句话说，该公司正在，并且仍在，通过Cerevel为新的CNS努力做出创新而孵化神经科学前沿的进步。Dolsten指出，这种模式已被用于培育肿瘤、炎症和罕见病公司。
Dolsten分享另一个例子，说明辉瑞如何对研发进行不同的思考。
“对于我们现在关注的五个治疗领域，我们正努力选择不超过三个我们认为有望可以成为领导者的主要方面。例如，在肿瘤学方面，辉瑞重点关注细胞周期调控， 这是Ibrance在乳腺癌方面取得成功的一部分。但该公司还积极参与CAR-T细胞疗法，一种利用特殊改变的T细胞对抗癌症的免疫疗法。”当公司领导层评估肿瘤学研发之时，他们意识到需要采用与辉瑞肿瘤学相同的训练有素的方法来开展神经科学项目。“我们得出结论，辉瑞公司如果希望获胜，最好只关注一些事情并做得非常好。”因此，辉瑞与Allogene Therapeutics达成了CAR-T资产出资协议，现在是Allogene最大的小股东，正在帮助推动行业创新。伴随对研发的更加专注，公司计划从惠氏/辉瑞的100亿美元研发预算中削减30亿美元。“有时候你拥有的资源少逼迫你做出艰难的决定并确定优先顺序，”Dolsten详细阐述道。因此，该公司计划建立和投资被视为良好机会的领域。此外，辉瑞希望改进其领导决策。他们已经做了很多工作，反对那种简单重复的心态。公司甚至引进行为心理学家来帮助员工更好地理解如何认识到自己的偏见。“在改革研发管线方面，我们不仅需要更好的科学，而且整个辉瑞研发团队需要更好、更量化的决策以及整体效率。”
在过去的十年中，辉瑞建立了一个全新的管线，包括97个项目（相比之下，2010年开发中的项目有133个），包括生物制剂、生物类似药，以及具有突破性、快速通道、孤儿药和PRIME认定的项目。超过一半是新的分子实体（NME）。辉瑞继续拓展、提升其新的能力（例如基因疗法），同时保持在小分子药品和疫苗领域的领先地位。
公司更多地参与生物技术社区，比如参加2019年生物技术国际大会（BIO）。为了分享辉瑞公司研发转型的故事，Dolsten被要求代表公司参加2017年洛杉矶高盛医疗保健大会。在准备他的演讲时，他决定做一些与众不同和强有力的事情。“我们讨论了只用两张幻灯片，一张显示了总体优先级，另一张列出了未来五年可能带来巨大潜力的前十五大管线产品。”“如果15个中有太多失败会怎样？似乎风险比较大，我们是否应该如此透明？”虽然以前从未尝试过如此激进的方法，但Ian Read给了Dolsten一个绿灯。“在演示之后，我们开始看到评论，大家认为我们是他们见过的最聚焦的投资者演示，”他笑着说。事实上，在此演示之后，投资者开始将辉瑞视为一家值得投资的增长型公司。辉瑞只擅长营销和并购但在研发方面并不怎么强大的印象逐渐烟消云散。“高度集中的五个领域、十五大管线使我们能够更好地向投资者报告最新进展，我们可以勾选每个治疗领域有进展还是不顺利。”根据Dolsten的说法，辉瑞公司的5/15计划进展近半，成功多于失败。尽管如此，公司仍保持谨慎乐观。Dolsten经常提醒大家，并非所有15个产品都会成为重磅炸弹，有些产品可能会失败。但即使有一些预期的管线失利，辉瑞仍预计到2022年将获得25至30个批准！要成为生物制药创新生态系统的领导者，需要多路出击。对于辉瑞而言，这意味着收购公司、成为早期合作伙伴、作为种子投资者、分拆资产、改进其研发领导决策，以及思想领先和专注的研发。但转变的真实证据在于有多少药物获批。自2011年以来，截止2019年8月30日，辉瑞已获得40项批准，其中一半是NME。
Dolsten解释说：“我们希望营造一种氛围，让我们从追随者转变为某个领域的领导者。我为辉瑞今天的状况感到自豪。我们是一家标志性的美国制药公司，拥有充满活力的科学、强大的管线和稳固的资本结构。而且我们的增长使我们有能力增加对研发的投资。”
尽管辉瑞公司不再依赖并购作为其增长引擎的主要推动力，但从未放弃交易。例如，它与Spark Therapeutics、Sangamo Therapeutics合作，收购了Vivet Therapeutics 15％的股份，还以高达6.45亿美元的价格收购了Bamboo Therapeutics，最近又收购了Array BioPharma，交易价值约为 114亿美元。
但您还记得辉瑞在研发转型期间没有完成的最大交易吗？
2014年，辉瑞放弃了以1180亿美元收购总部位于英国的阿斯利康的努力。两年后，辉瑞和总部设在爱尔兰Allergan的交易被美国财政部叫停。“由于当时的政治环境，这些并购工作很困难，”Dolsten博士提醒道。当时，与美国以外的公司相比，美国公司面临的税收结构不那么有利。“但随着这一点已经得到纠正，或许这些并购活动有助于提醒美国需要改变，”他笑着说。“与此同时，我们的研发转变为我们提供了一条替代大型并购的且不那么充满波折的创新和增长之路。”虽然你永远不会对最大化股东价值的潜在大合并说不，但现在辉瑞公司专注于自己的管线，通过内部开发或收购较小的公司进一步丰富管线。让我们以全新的眼光看待辉瑞，祝愿她为了全球民众的健康福祉研发出更多的重磅炸弹！
The Story Of Pfizer's R&D Turnaround（By Rob Wright, Chief Editor, Life Science Leader）
