肝特异性G6pc缺陷小鼠构建技术

糖原累积病（包括Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染色体隐性遗传病。其中，糖原贮积病Ia型（GSD-Ia）是由葡萄糖6磷酸酶催化亚基基因（G6PC）功能缺失突变引起的。典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。GSD-Ia并发症包括具有肝细胞癌（HCC）形成风险的肝细胞腺瘤（HCA）。

1996年，首次创建了G6pc敲除小鼠模拟人类GSD-Ia型患者的病理生理。这些小鼠表现出非常严重的葡萄糖稳态平衡表型，断奶后难以存活[3]。2006年，研究人员对2周龄的G6pc敲除小鼠给予编码G6Pase的腺相关病毒（AAV）载体。结果发现，与未经治疗的G6pc敲除小鼠仅存活2周相比，载体给药后生存期延长至7个月[4]。

但是G6pc敲除鼠的生存期较短，在药物治疗研究中窗口期较短，因此为药物研发过程带来一定难度。目前已经有研究者建立了肝脏特异性G6pc敲除小鼠模型（G6pc-flox与Alb-Cre交配），LS‑G6pc-/-小鼠，作为研究肝脏的长期病理生理学和潜在治疗策略（例如细胞疗法）的替代动物模型（Fig.2）[5,6]。最近的一项研究已经利用LS‑G6pc-/-小鼠探索了使用外泌体microRNA（Exo-miRs）作为疾病标志物的可能性[7]。

Fig.2 肝特异性G6pc缺陷小鼠发生肝细胞腺瘤和癌