ICH Q1A（R2）新原料药和制剂的稳定性实验（原料药部分）

适用范围

本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。

对于特殊剂型，其实验样品及实验的特定要求不包括在本指导原则中。

指导原则

强制破坏实验

目的：有助于确定可能的降解产物，从而进一步了解降解途径和分子内在的稳定性，并对现有的分析方法进行验证。

批次：强制破坏实验通常仅需对一批原料药进行实验。

类型：

温度：通常高于加速实验温度10℃，如50℃、60℃等；

湿度：如 RH 75%或更大；

氧化、光照及较宽pH值范围内对水解的敏感程度。

结果：对于强制破坏条件下出现的降解产物，如果在加速或长期放置条件下并不形成，则可不必再做专门检查。相关研究的结果应整理成文并报告给相关部门。

稳定性研究的批次

至少3个批次（中试规模），且其合成路线和生产工艺应与最终生产时相同。其质量应能代表规模化生产时的产品的质量。还可提供其他支持性资料。

包装容器

进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。

质量标准

质量标准详见 ICH Q6A 及 Q6B 中；此外，原料药降解产物的控制要求详见 ICH Q3A。

实验频率

长期稳定性实验：建议复测期至少为12个月的原料药，在长期放置条件下的实验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的复测期。

加速稳定性实验：在加速实验放置条件下为期6个月的研究中，至少进行包括初次和末次在内的3个时间点（如0、3、6个月）的实验。

注：（1）预计加速实验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第 4 个时间点。

（2）当加速实验结果发生显著变化，则应进行中间放置条件实验。建议进行为期 12 个月的研究，其中至少包括初次和末次在内的四个时间点（如0、 6、 9、 12 个月）的实验。

放置条件

原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行考察，以考察其热稳定性，必要时也考察其对湿度的敏感性。选择的放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的贮藏、运输及其使用的整个过程。

申报时的长期实验应至少包括三个批次的至少12个月的实验，并应继续考察足够的时间以涵盖建议的复测期。如相关部门要求，在注册申请评价期间积累的其他资料也应呈报。加速实验和必要时进行的中间实验的数据可用于评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响（如在运输途中可能发生的情况）。

原料药的长期实验、加速实验及必要时的中间实验放置条件见下表，除另有规定外，原料药应采用下述“一般情况”的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。

一般情况

研究	放置条件	申报数据应涵盖的最短时间周期
长期实验*	25℃±2℃/60% RH±5%RH 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH	12 个月
中间实验**	30℃±2℃/65%RH5%±RH	6 个月
加速实验	40℃±2℃/75%RH＋5%RH	6 个月

*长期实验选择 25℃±2℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH条件，由申请者决定。

**如果把 30℃±2℃/65%RH±5%RH 作为长期实验条件，则无中间实验条件。如果在25℃±2℃/60%RH±5%RH 条件下进行长期实验，而在加速条件下放置的 6个月期间，任何时间点发生“显著变化”，均应增加中间放置条件下的实验，并对照显著变化的限度标准进行评价。除非另有规定，中间实验应包括所有实验项目。初次申报应包括在中间实验条件下进行的 12 个月研究中的至少 6 个月的数据。

注：原料药“显著变化”即指不符合规定。

拟冷藏贮存的原料药

研究	放置条件	申报数据涵盖的最少时间周期
长期实验	5℃±3℃	12个月
加速实验	25℃±2℃/60%RH±5%RH	6个月

注：除以下情况外，应根据本指导原则评价冷藏条件下的稳定性实验数据。

在加速实验条件下，如果在 3 个月至 6 个月之间出现了显著变化，则应根据在长期实验条件下实际时间的数据来确定建议的复测期。

在加速实验条件下，如果在前 3 个月内产生显著变化，则应讨论短期偏离标签上贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。必要时，可对一批原料药进行少于 3 个月但取样更频繁的测试来论证。如果前 3 个月已产生显著变化，就不必再继续进行 6 个月的实验了。

拟冷冻贮存的原料药

研究	放置条件	申报数据涵盖的最少时间周期
长期实验	-20℃±5℃	12个月

注：对于拟冷冻贮存的原料药，应根据在长期实验放置条件下实际时间的数据来确定复测期。虽然没有加速实验放置条件，但应取一批样品，在略高的温度(如:5℃±3℃或25℃±2℃)下放置适当的时间进行实验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件(如在运输或搬运时)对药物的影响。

拟于-20℃以下冷冻贮存的原料药

应酌情处理。

稳定性研究承诺

1. 当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的复测期时，应承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的复测期。

2. 当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的复测期，则认为不需进行批准后的承诺。此外，有下列任一情况的也应承诺：

（1）如果递交资料包含了至少三批生产批次的稳定性研究数据但未至复测期，应承诺继续这些研究直到建议的复测期。

（2）如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的复测期，并补充生产规模的批次至少到三批，进行直到复测期的长期稳定性研究。

（3）如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批样品进行长期稳定性研究，直到所建议的复测期。

注：除非另有充分的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。

评价

稳定性研究的目的是通过对至少三批原料药的稳定性数据（包括物理、化学、生物和微生物等实验结果）的评价，建立适合未来所有在相似条件下生产的原料药的复测期。批间差异的程度将会影响未来生产的产品在复测期内质量符合标准的可靠程度。

如数据表明降解及批间差异非常小，以致于从数据上可充分判断所申请的复测期的合理性，通常不必再进行正式的统计分析，只要提供省略的理由说明即可。

分析方法

1. 可能随时间变化的参数的定量分析方法：将平均曲线的 95% 单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为复测期。如果分析表明批间差异较小，最好将数据合并进行整体评估。具体做法是：先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如P值＞0.25表示无显著性差异）。如果不能合并，最终复测期可根据其中复测期最短的批次的时间确定。

2. 降解关系的性质将决定是否可将数据转换为线性回归分析。通常这种关系可表示为算术或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（如适合）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。如果合理，在报批阶段，可依据长期储藏条件下获得的实测数据，有限外推得到超出观察时间范围外的复测期。其合理性应基于已知的降解机制、加速实验的结果、数学模型的良好的拟合度、批次规模及所获得的支持性的稳定性数据等。然而，外推法的应用建立在确信“在观察范围外也存在着相同的降解关系” 的基础上的。

任何评价不仅应考虑含量，还应考虑降解产物的量和其他有关的性质。

说明书/标签

应按照相应的国家/地区的要求，在标签上说明贮藏条件。该说明应建立在原料药稳定性评价的基础上。必要时，应有特殊说明，尤其是对不能冷冻的原料药。应避免使用如“环境条件”“室温”这一类术语。

从稳定性资料中可得出复测期，如必要，应在容器的标签上注明复测期。

备注： 为方便查看，此文对 ICH Q1A 原文的部分内容进行了总结及顺序调整，如有不当，请提出宝贵意见。

参考文献

1. Stability Testing of New Substance and Products Q1A(R2)

(https://www.ich.org/page/quality-guidelines)

2. 新原料药和制剂的稳定性实验 Q1A（R2）

(http://www.cde.org.cn/guide.do?method=getIchTypeList&type1=1)

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