1989年，Caplan教授首次提出穿支动脉粥样硬化性疾病（branch atheromatousdisease，BAD）的概念，主要指由主干动脉发出的穿支动脉开口部发生动脉粥样硬化并引起管腔狭窄或闭塞，进而导致内囊或脑桥等深部脑组织的小梗死。Caplan提出BAD概念的重要意义在于强调了BAD的血管管壁病理改变以动脉粥样硬化为主，与高血压所致的小动脉纤维玻璃样变显著不同，临床治疗和预后存在差异。此后20年，BAD相关病理研究很少，且迄今血管影像检查仍无法直观显示穿支动脉管壁，导致BAD临床诊断和相关研究存在瓶颈，因此长期以来BAD这一概念并未引起临床重视。近十余年随着影像技术的进步及认识的提高，BAD再次受到关注。流行病学研究发现，BAD是急性缺血性卒中特别是亚洲人群缺血性卒中的重要病理生理机制之一，且BAD相关卒中更易出现症状波动及早期进展，导致预后不佳。临床上需要早期识别并及时干预从而改善预后，因此针对BAD的研究至关重要。本文将结合现有研究对BAD的流行病学、临床影像特征、诊断标准及防治策略等进行综述，以期提高临床医师对BAD的重视和认知水平，并在一定程度上促进开启针对BAD的临床研究。
穿支动脉供血区皮层下小梗死既往被认为存在以下三种机制：①小动脉（100～400 μm）纤维玻璃样变导致穿支动脉的远端闭塞并引起局部脑组织缺血梗死，即经典的脑小血管病（small vessel disease，SVD）所致的腔隙性梗死；②大动脉粥样硬化病变（large arteryatherothrombotic disease，LAD）导致载体动脉严重狭窄或原位血栓形成致穿支动脉开口处闭塞；③由心脏来源的栓子或近端（颅外或颅内）大动脉粥样硬化性动脉栓子造成穿支动脉栓塞所致的梗死。自1965年Fisher提出了腔隙性梗死的概念以来，学者们一直认为小动脉纤维玻璃样变是孤立皮层下梗死的最主要病理生理机制。然而，1971-1989年间，Fisher和Caplan基于3例“腔隙性梗死”患者的临床病理研究结果，提出一部分“腔隙性梗死”是由于穿支动脉粥样硬化闭塞性病变所致，而非经典的小动脉纤维玻璃样变。且临床实践中发现，越来越多的皮层下单发梗死患者，特别是在亚洲人群中，更容易出现症状波动或早期进展，且梗死灶的大小和形态不同于典型的腔隙性梗死灶，同时未发现心源性栓塞及大动脉狭窄或闭塞的证据，推测这些患者的梗死机制可能不同于大动脉狭窄、小动脉病变及心源性栓塞，而是一组独立的病因/发病机制所致的梗死。
1989年，Caplan基于多年临床观察及病理研究结果在上述三种卒中机制外，提出了BAD的病理学概念，并明确指出BAD是第四种导致皮层下单发梗死的机制，即由于①穿支动脉本身的动脉粥样硬化性病变；②载体动脉粥样硬化斑块堵塞穿支动脉开口；③载体动脉粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口。这三种病理形式均可导致穿支动脉开口处的狭窄和闭塞，由此造成穿支动脉供血区单发梗死灶。
由于BAD为穿支开口部位的闭塞，而非小动脉远端闭塞，因此BAD相关的梗死灶位置上应该更接近载体动脉，且病灶体积可能较经典的腔隙性梗死病灶更大，相应地可能导致更重的临床症状及更高的早期进展率。这种机制能够解释上述临床中的困惑，且被越来越多的临床研究证实是急性缺血性卒中的一个重要机制。
BAD的流行病学和危险因素
1 、BAD的流行病学
有关BAD至今仅有少数的病理报告，尚无大规模BAD及相关卒中的流行病学数据。普遍认为BAD相关卒中在亚裔、西班牙裔和非洲裔黑人人群中较为常见，Deguchi等发现日本急性缺血性卒中患者中9.1%（152/1665）为BAD相关卒中，而一项来自香港的研究发现约18.3%（132/720）的急性缺血性卒中为BAD相关卒中，既往针对BAD的研究也多数局限于亚洲国家。
2、 BAD的危险因素
现有研究结果提示BAD的危险因素与LAD和SVD无明显差异，包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等，尚未发现BAD的独立危险因素。主要原因是各研究缺乏统一的BAD入组标准，且多数研究样本量偏小。研究显示，在BAD相关卒中人群中高血压的发生率为38%～92%，糖尿病为23%～53%，高脂血症17%～86%，吸烟为0～50%。部分研究通过对BAD与SVD的对比发现二者危险因素存在明显差异，糖尿病与BAD有更显著的相关性。也有研究显示，与SVD比较，BAD具有更高的高血脂和高同型半胱氨酸发生率。而多数研究均提示BAD与LAD的危险因素无显著差异。上述研究结果提示，BAD的危险因素可能与LAD更为相似，而不同于SVD。此结果与BAD的动脉粥样硬化的病理改变一致，也验证了现有的BAD的基于临床影像诊断标准与病理诊断的一致性。未来还需在统一入组标准的前提下，进行较大样本的多中心研究获得明确的BAD流行病学及危险因素数据。BAD相关卒中可表现为TIA和脑梗死。BAD相关卒中症状与SVD所导致的经典腔隙综合征表现类似，但BAD在起病早期更易出现症状波动或早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），甚至会出现对侧肢体全瘫，短期内预后不良。
BAD相关TIA报道较少，主要表现为频繁刻板发作的面部、上肢和下肢无力发作，多数患者最终会进展为脑梗死。1993年，Donnan等发现了一组患者表现为频繁刻板发作的TIA，并命名为内囊预警综合征（capsular warning syndrome，CWS），作者发现这些患者大血管均未见明显狭窄，因此推测CWS的主要病因是SVD。但SVD为穿支动脉远端小动脉急性闭塞，临床多直接表现腔隙性卒中，无法解释反复刻板TIA发作，而CWS的典型症状为频繁刻板发作，因此认为CWS的主要病因可能不是SVD。本团队应用HR-MRI研究发现2例CWS患者均合并载体动脉斑块，提出CWS的可能机制为载体动脉斑块堵塞穿支开口或BAD致穿支开口狭窄，相应供血区低灌注，从而导致临床反复刻板TIA。同样有学者根据CWS患者的磁共振灌注成像研究结果也提出相似机制。
BAD相关卒中早期神经功能恶化研究发现，相对于其他类型卒中，BAD相关卒中更易出现END和早期预后不良等临床特征，END发生率为17%～75%。造成END发生率差异大的原因主要是各研究对END的定义不一致，且早期进展的时间定义差异性更大（从发病后1 h内到14d）。在急性缺血性卒中队列研究中也发现BAD相关卒中是END的一个独立的危险因素。BAD更易引起END的机制尚不清楚，目前认为可能与局部血栓形成导致低灌注、局部血脑屏障破坏加重组织水肿、侧支循环代偿较差、炎症及神经兴奋性毒性作用等相关。有研究关注了BAD相关END的危险因素，发现就诊时高NIHSS评分、LDL-C＞140 mg/dL、高同型半胱氨酸以及CRP增高可能是END的危险因素。上述研究提示对于急性缺血性卒中患者，特别是出现症状波动或END的患者中，早期识别和诊断BAD具有重要的临床意义，有助于及时调整治疗方案改善预后。但上述结果多数来源于单中心回顾性研究，未来还需更大样本的多中心前瞻队列研究关注BAD与END的临床相关性及其影响因素，为临床预防END提供有利的证据和指导。BAD相关卒中的功能预后好于LAD相关卒中，差于SVD相关卒中。Suto等对1310例缺血性卒中患者进行了一项长期随访研究（平均随访时间751 d），结果显示大的皮层下梗死（病因可归类为BAD）短期预后与LAD相关卒中相似，而长期预后与SVD相关卒中相似；与心源性卒中和大动脉粥样硬化卒中相比，BAD患者病死率及卒中复发率明显减低。BAD相关卒中具有独立的预后特征，短期预后不良，而长期预后相对较好，也提示BAD可能是独立于LAD和SVD以外的一个疾病实体。现有的血管影像检查手段无法清晰显示穿支动脉管壁特征，因此BAD相关梗死灶的特征对于BAD的诊断具有重要意义。豆纹动脉相关深部单发梗死及脑桥旁正中动脉相关脑桥梗死更容易识别，因此临床研究关注较多。BAD相关梗死灶空间分布特征；BAD和SVD受累血管均为穿支动脉及分支。病理研究显示，BAD的穿支动脉病变位于近端开口处，而SVD的血管病变多位于远端。因此，临床上BAD相关梗死灶的影像诊断标准是通过MRI-DWI上梗死灶与载体动脉的位置关系来确定，BAD相关梗死灶更靠近载体动脉或穿支动脉起始部。其中，豆纹动脉BAD相关梗死灶大多表现为靠近大脑中动脉或累及基底节的最底部，在冠状位影像上显示自下向上似扇形扩展的“逗号样”梗死灶，或在头部轴位DWI上累及≥3个层面（图1）；而脑桥BAD相关梗死灶表现为梗死灶靠近中线，病灶多为楔形，底部紧靠脑桥腹侧表面，尖部朝向脑桥被盖（图2）；病灶大部分位于基底动脉脑桥旁中央支的供血区域内，常位于脑桥中下部，很少累及第四脑室底，多数情况下不同时合并脑桥外病灶。
BAD相关梗死灶的直径范围一直存在一定争议。Feekes等对穿支动脉的微血管分布进行了研究，结果显示穿支血管的1级、2级和3级分支构成了终末端的微血管床。Phan等发现穿支区梗死的大小取决于穿支血管的分级，1级穿支病变者梗死灶最大，3级穿支病变者梗死灶最小，其中最大的梗死灶直径可达30 mm。理论上BAD相关梗死灶直径大于SVD相关腔隙性梗死灶，因此目前多数研究较为一致的标准是BAD病灶直径≥15 mm 。但BAD病灶直径的上限并不明确，有学者曾提出穿支动脉梗死的病灶直径多数均应＜20 mm，而≥20 mm的病灶多与大脑中动脉狭窄相关。但Phan等的研究提示1级穿支动脉病灶直径即可达30 mm，因此目前多数研究并未对BAD相关梗死灶直径设定一个明确的上限。
相比直径，病灶的空间分布特征（水平轴位病灶累及层面数）对于诊断的价值可能更大。本团队近期研究提示梗死灶在DWI上轴位≥4个连续层面与更轻的脑白质高信号明确相关，而梗死灶直径≥15 mm却未显示类似的相关性，提示轴位累及层面相较直径对于BAD诊断可能更有提示意义 。后循环BAD则多以病灶与穿支动脉的位置关系诊断而非病灶直径。BAD的其他影像特征 ；近年来有研究开始关注BAD的其他影像特征，如SVD影像标记物负荷及全身动脉粥样硬化负荷等。基于BAD的病理为动脉粥样硬化，推测与SVD相比，BAD可能比SVD影像负荷较轻，而全身动脉粥样硬化负荷较重。Nah等回顾分析了805例皮层下小梗死患者的临床影像资料，其中114例符合BAD诊断，发现BAD组的SVD影像标记物（白质高信号和微出血）显著低于SVD组，而大动脉粥样硬化负荷（无症状颅内动脉粥样硬化或冠状动脉疾病）显著高于SVD组。我们团队在急性孤立性脑桥梗死的急性期影像研究中也得到了相同的结果，BAD组具有更低的SVD影像标记物负荷。但也有部分研究结论不同，Men等的研究发现220例BAD患者中白质高信号的发生率高达86.4%。上述差异的原因可能是沿用的BAD诊断标准不同所致。因此，迫切需要制定统一的诊断标准。AD的高分辨血管影像研究：如前所述，尽管现有的血管影像检查包括HR-MRI均无法显示穿支动脉管腔及管壁特征，然而HR-MRI可以发现载体动脉非狭窄性动脉粥样硬化斑块，上述斑块可堵塞穿支开口或延伸至穿支开口近端导致皮层下梗死，因此通过HR-MRI发现载体动脉斑块及其与穿支开口的位置关系可以辅助诊断BAD（图3）。Chung等通过HR-MRI研究显示60%（9/15例）的急性皮层下梗死患者存在载体动脉斑块，发现存在载体动脉斑块患者更易出现符合BAD诊断的梗死灶。
Miyaji等报道了1例脑桥旁正中动脉梗死患者，HR-MRI显示基底动脉斑块延伸至旁正中动脉起始部位。最近一项豆纹动脉供血区深部梗死的HR-MRI队列研究发现存在载体动脉的负性重构现象，也从一定程度上解释了BAD相关卒中行HR-MRI检查能观察到明显的动脉粥样硬化而MRA却并未显示管腔狭窄 。近几年中国学者针对BAD的高分辨全脑血管管壁影像学的研究可同时显示载体动脉管壁及穿支动脉长度、数量等形态学特征，部分研究结果提示皮层下单发梗死症状侧的穿支动脉数量和长度较对侧或对照组显著减低，进一步证实皮层下单发梗死与穿支动脉相关。遗憾的是，迄今HR-MRI无法直视穿支动脉管壁本身，因此期待影像学的进一步优化。另外，研究者也试图通过更先进的影像检查方法来更精准地诊断BAD。近期研究发现，高场强MRI （7T MRI）及超高分辨率CTA（ultra-high-resolution CTA）可较清晰显示穿支动脉，未来可能具有较大的诊断潜力 。BAD的定义和概念源于病理，迄今无公认的临床影像诊断标准，多数研究沿用目前普遍接受的BAD影像标准，主要通过DWI上梗死灶与载体动脉的位置关系来确定：深部小梗死灶局限于1个或少数几个穿支动脉供血区域。豆纹动脉供血区BAD，形态学表现为冠状位自下向上似扇形扩展的“逗号样”梗死灶或头部轴位DWI影像上≥3个层面（层厚5～7 mm），病灶直径≥15 mm。脑桥BAD，在脑桥旁正中动脉供血区，梗死病灶在头部轴位DWI上由脑桥深部延伸至脑桥腹侧表面。除了影像标准外，BAD诊断还需结合临床特征，排除其他缺血性卒中的病因，主要包括：①心脏检查除外心源性栓塞，辅助检查排除夹层，血管炎等其他病因；②脑血管检查显示同侧颅外大动脉无＞50%狭窄或易损斑块，载体动脉无＞50%狭窄（HR-MRI显示载体动脉斑块不能除外BAD）。长期以来，BAD能否作为缺血性卒中的一个独立病因一直存在争议。目前临床及研究中广泛应用TOAST分型进行卒中病因分型诊断，TOAST分型中并未将BAD单独列出，而是将其纳入小动脉病变类型或被归入隐源性卒中，这种分类显然不符合BAD相对独立的病理特征。2014年，Hart等提出的不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）这一概念，指出ESUS是隐源性卒中的重要组成，并提出ESUS病因多数仍为心源性栓塞。然而，近期发表的利伐沙班vs阿司匹林对近期原因不明栓塞性卒中患者的卒中及系统性栓塞的二级预防作用（Rivaroxaban Versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source， NAVIGATE ESUS）亚组分析发现，在入组的3972例ESUS患者中，12.5%为BAD相关卒中，提示在ESUS中BAD是较为常见的病因类型，特别是亚洲人群和东欧人群。2012年，高山等首次在中国缺血性卒中病因分型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）中，对穿支动脉疾病进行单独分类。根据CISS分型，对于穿支动脉区存在孤立梗死灶的患者，如果发现其载体动脉有粥样硬化斑块或任何程度的粥样硬化性狭窄，则归入大动脉粥样硬化型，其他被归入穿支动脉疾病。因此，Caplan提出的BAD的3种病理表现形式在CISS分型中被分别归类到大动脉粥样硬化型（载体动脉的粥样硬化斑块堵塞穿支动脉开口，载体动脉的动脉粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口处）或者穿支动脉疾病（穿支动脉起始部的微动脉粥样硬化）。但是CISS分型中的穿支动脉病依然包括动脉粥样硬化和小动脉纤维玻璃样变两种病理形式，所以依然未将BAD视为一种独立的病因，或者仍无法从技术上将BAD与SVD这两种病因真正做出区别。BAD的治疗包括急性期治疗和二级预防，基于上述卒中发生及早期进展的机制，急性期维持血压和脑灌注，避免不恰当的降血压治疗和积极抗血小板、强化他汀治疗非常关键。遗憾的是，尽管给予上述优化药物治疗，仍有部分患者卒中进展导致预后不良，因此未来探索BAD的精准化治疗迫在眉睫。急性期溶栓治疗：迄今缺乏专门针对BAD治疗的较大规模随机对照试验，目前BAD的急性期治疗主要遵循缺血性卒中急性期治疗指南。由于不合并大血管狭窄，血管内治疗对于BAD患者并不适用。穿支动脉原位血栓形成可能是BAD相关卒中的重要发病机制之一，因此理论上静脉溶栓治疗对BAD相关卒中可能有效。Mustanoja等回顾性分析了957例接受静脉rt-PA溶栓治疗患者的病因分型，结果显示穿支动脉区域孤立梗死患者相对于其他类型缺血性卒中，溶栓治疗后出血率更低，神经功能预后更好。但上述研究仅为回顾性研究，也未对穿支梗死进行更细致的分类，因此BAD相关卒中的静脉溶栓治疗的有效性和安全性还需进一步的前瞻研究证实。BAD相关卒中临床上易出现症状波动或进展加重，在急性期治疗中面临挑战，是目前BAD相关卒中的治疗难点。个别研究关注了BAD患者经rt-PA静脉溶栓后是否能够有效预防END发生，Park等的研究连续入组了35例豆纹动脉供血区BAD相关卒中，其中9例溶栓患者中66.7%发生了END，其他26例未溶栓患者中69.2%发生了END，结果显示静脉rt-PA溶栓并未有效预防END，也未显著改善患者的预后。上述研究均来源于回顾性或单中心小样本研究，存在明显的局限性。BAD的抗栓治疗：抗血小板治疗是BAD相关卒中急性期和二级预防的重要治疗方案，特别是出现END时，联合抗血小板药物治疗非常关键，主要采用的方案包括阿司匹林联合氯吡格雷，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷等。西洛他唑具有血管扩张和内皮保护作用，鉴于其作用机制及前期研究的结果，研究者推测西洛他唑联合其他抗血小板药物可能对预防BAD患者的病情进展有效 。Kimura等 对141例BAD相关卒中患者进行了多中心前瞻性研究，发现早期西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷较单抗血小板治疗能够显著减少END的出现。此外，研究者还探索了新的抗血小板药物的治疗效果，如血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班，具有起效快、作用强、半衰期短的特点，可能对于控制BAD患者的症状反复刻板发作或END有效。我国学者近期发表了一项小型的回顾性研究发现，静脉应用替罗非班对于终止CWS发作及改善预后可能具有潜在的效果。在进展性卒中患者中进行的研究结果显示，替罗非班静脉泵入维持至少24 h，仅在小动脉闭塞型的亚组（多数可归类为BAD相关卒中）患者中显著改善神经功能症状。上述小样本结果提示，替罗非班在预防BAD患者的症状加重和改善预后等方面具有较大的潜力，未来需要多中心随机对照研究针对替罗非班的安全性和有效性进行进一步研究。
BAD的病理为动脉粥样硬化性，理论上抗凝治疗预防卒中复发的效果有限。NAVIGATE ESUS研究亚组分析显示，与阿司匹林比较，BAD患者应用新型口服抗凝药利伐沙班并未能显著降低卒中或栓塞事件复发，但主要出血事件也未显著增加 。
鉴于BAD相关卒中及END的机制尚不完全明确，针对多种机制的综合治疗也是目前临床应用和研究探索的方向，如抗凝、抗血小板、神经保护、升压及扩容等。Yamamoto等提出联合应用选择性凝血酶抑制药（阿加曲班）、抗血小板、血管扩张药（西洛他唑）和自由基清除剂（依达拉奉）的“鸡尾酒疗法”治疗BAD，与传统治疗组（单用奥扎格雷、阿加曲班或二者联用）比较，虽然前者未能预防BAD患者的END，但1个月后的mRS评分显著降低。
控制危险因素：积极控制BAD的危险因素对于阻止BAD早期进展及预防卒中复发非常关键。考虑到BAD的动脉粥样硬化病理改变，他汀类药物具有改善血管内皮功能、抗炎和神经保护作用，可能对BAD的早期进展有额外的效果。Ryoo等 的研究发现对BAD患者给予早期强化他汀类药物治疗，HR-MRI显示动脉粥样硬化斑块变得更小和更稳定。但目前尚无强化他汀治疗改善BAD临床预后的临床研究。
综上所述，BAD是一种独立的疾病概念，是引起急性孤立性皮层下梗死的常见和重要的病理机制之一，值得关注。但目前尚未形成统一的临床诊断标准，针对BAD的临床诊治及研究工作仍面临挑战，先进的影像学检查方法具有较大的潜力突破诊断瓶颈。BAD相关卒中急性期易出现症状波动或神经功能恶化，早期给予有效的治疗措施对于改善预后相当重要。
BAD的治疗仍存在争议，至今尚未发现能阻止BAD患者早期病情进展的有效治疗方法，未来还需更多大规模的临床试验寻找BAD的最佳治疗方案。
