【指南与共识】2017 ISHNE/HRS动态心电图和体外心电监测／远程监测专家共识（3）：基于动态心电的标志物及临床疗效分析
关
注
作 者：Steinberg JS, Varma N, Crgankiewicz I , et al
译 者：高 洁，杨燕秋，王新康，卢喜烈，薛求真
第一译者单位：福建省立医院心电诊断科
动态心电图（ambulatory ECG，AECG）在临床中不仅被广泛用于检测心律失常，还可采集到大量的心律信息，为临床提供可靠的诊断依据。本文对基于动态心电监测的自主神经张力及复极标志物、药物试验和安全性评估、心脏植入设备患者的动态心电图监测等特定临床背景下药物和非药物治疗心律失常的疗效评价都进行了详细的阐述。
摘 要
关 键 词
动态心电监测, Holter, 自主神经张力, 复极标志物, 疗效, 安全性
文献引用格式
Steinberg JS, Varma N, Crgankiewicz I ,et al. 2017 ISHNE/HRS动态心电图和体外心电监测／远程监测专家共识（3）：基于动态心电的标志物及临床疗效分析[J]. 高洁, 杨燕秋, 王新康, 等译. 实用心电学杂志, 2019, 28(5): 305-310.
1 基于动态心电图的自主神经张力和复极化标志物
目前，对植入心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治疗候选人的选择有待改进。根据现行指南，仅有约20%的ICD植入患者接受了适当的治疗。此外，目前的适应证忽视了绝大多数左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)不太低，但心源性猝死(SCD)风险高的患者。并且，应当考虑SCD的多因素发病机制，包括基础器质性病变、自主神经功能障碍和复极异常等。
1.1 心率变异性
心率变异性(HRV)是最早使用也是应用最广泛的基于Holter的风险分层工具之一，它根据逐搏RR间期来检测自主神经系统张力。研究表明，心率变异性降低与包括心血管死亡在内的死亡风险有一定的相关性，但与SCD无关。
HRV测量技术包括频域分析、时域分析及非线性分析。频域参数需要数据的平稳性，并且通常在受控条件下采用短期记录，但也可在整个周期内以平均5 min为一时间段，持续进行24 h数据分析。时域参数一般基于长时间记录来测量NN间期的变化，通常包括早晚18 h。NN间期的标准偏差(SDNN)是最基本、最简单也是最常用的HRV时域参数。有研究表明，非线性HRV对预处理的依赖性低，并且能更好地体现RR变化的复杂性。
在心肌梗死和心力衰竭患者中，常有关于HRV值降低的报道。早在20世纪80年代，学者们就开始关注HRV异常的临床相关性，即交感神经增加和/或迷走神经活性降低可作为全因死亡率的预测指标。Kleiger等在1987年首次发现，SDNN<50 ms的心肌梗死患者的死亡率要比SDNN>50 ms的患者高出5倍。多项研究均证实了HRV在预测总死亡率和心力衰竭进展方面的价值。最近研究发现，在治疗心肌梗死时，采用β受体阻滞剂和早期再灌注治疗后HRV分析结果的相关性降低，这和以往的结果矛盾。Refine的研究发现，在322例LVEF<50%的急性心肌梗死患者中，SDNN降低未能有效预测心源性死亡或复苏的心脏骤停。相比之下，Carisma试验研究报告称，在急性心肌梗死后6周接受评价的312例患者中，SDNN、极低频(very low frequency，VLF)分量、高频(high frequency，HF)分量和分型标度分量可独立预测全因死亡率和心律失常事件。在心力衰竭患者中，HRV降低已被证明是心力衰竭过程的1个有效特征值，并可帮助确定需要心脏移植或因泵衰竭死亡风险升高的患者。在近期心力衰竭患者中进行的GISSI Holter研究显示，SDNN、VLF、低频(low frequency，LF)和去趋势震荡分析是心血管死亡的独立风险预测因子，其中VLF和LF还与猝死或适当的ICD放电相关。
尽管有数据表明HRV降低与死亡率升高相关，但利用该参数对ICD植入患者进行风险分层的随机试验未能证实HRV预测ICD治疗的有效性。入选时HRV受损的患者更多死于心力衰竭，而非心律失常事件。事实上，目前HRV算法在心脏再同步化治疗(CRT)仪器中已得到应用，主要用于识别心力衰竭加重。此外，Definite的研究表明，在3年随访期内，保护性HRV(定义为SDNN>100 ms)的患者不会发生猝死或ICD放电。大多数商用Holter系统配备了用于自动分析时域和频域的HRV测量软件。
1.2 心率震荡
心率震荡(HRT)指1次室性早搏后窦性心律先加速后减速的变化，即窦房结对室性早搏的反应敏感性变化。室性早搏后RR间期的变化较细微，需要采用专用软件进行计算。只有当Holter记录的室性早搏数量≥5时才认为结果可作为HRT计算的可靠记录。详细的HRT方法总结见ISHNE组织的共识文件。
在心肌梗死、心力衰竭、其他心脏疾病或非心脏疾病患者(如糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、结缔组织疾病)的不同亚组中均记录到异常HRT参数。临床和心电图变量如年龄、LVEF、NYHA分级、心率、室性早搏数量、药物治疗和侵入性治疗策略等均会影响HRT结果。
在接受指南指导的药物治疗和通过经皮冠动脉介入治疗(PCI)进行早期血运重建的患者中，初步证实了异常HRT对心肌梗死后全因死亡率风险分层是有效的。Finger的研究表明，只有震荡斜率(TS)异常及非持续性室速(NSVT)与SCD风险增加有显著相关性。斜率异常患者的风险几乎是斜率正常患者的3倍。Refine试验报告称，心肌梗死后10～14周的异常HRT可预测LVEF<50的心肌梗死后患者的主要心源性死亡终点或心脏骤停复苏。心肌梗死后6周时评价的异常TS确定LVEF<40%的患者在24个月随访期间存在心律失常事件，如心室颤动或症状性室性心动过速(VT)。Refine和Caris-ma的联合研究表明，在急性心肌梗死后患者中，TS值的增加与2年随访期间发生致命性心律失常风险升高7～10倍相关。在心力衰竭患者中，HRT异常与全因死亡和心力衰竭恶化的风险增加有关。此外，Music和Gissi-HF的试验入组了非卧床的轻中度心力衰竭患者，报道了TS异常不仅能预测总死亡率，还可预测SCD和适当ICD放电。HRT异常似乎特别有助于识别LVEF>30%的高危患者，并常用于综合评估心律失常(低LVEF)、复极不稳定性(例如TWA)和异常自主神经张力(HRV)的风险因子。Refine的研究显示，HRT和TWA均异常的患者发生心律失常事件的风险可提高4倍，而Music的研究显示，合并TS异常、SDNN降低和复极动力学(QTRR)增加与心力衰竭且LVEF>35%患者猝死高风险相关。在Gissi-HF试验中也观察到了包括HRT在内的联合风险分层值。
1.3 QT变异性
QT变异性(QTV)通过测量QT间期的长度变化而不是形态的变化，以评估复极持续时间。大约有15种不同的QTV测量方法。QTV评估的技术难点包括T波末端的识别、导联间的差异和T波振幅的影响。QTV研究在恒定心率下进行，以简化心率校正的步骤。但目前仍然缺乏标准化步骤，包括技术要求、持续时间的记录、合适的导联以及处理自主神经系统、呼吸、昼夜节律影响和药物作用的方法。QTV研究已入组3500人，主要存在的问题包括：① 尚未建立标准QTV值；② 没有一致的临界点表明风险升高；③ 未有证据表明QTV具有指导治疗的作用。
另一方面，学者们提出了不同的方法来评价QT间期的长期频率依赖性，主要方法如下：① 心率校正QT间期(QTc)的昼夜节律；② QT-RR关系的长期评价；③ QT变异性指数。其中一些方法已在市售Holter系统上得以应用，并可用于常规临床应用。
QT-RR动态性，即QT间期持续时间与前一个RR间期之间的关系，反映了动作电位持续时间对周期长度的依赖性。QT-RR关系的分析需要在不同心率下记录，因此采用24 h Holter监测记录是合适的。在缺血性心脏病、先天性和获得性LQTSs患者中，QT-RR动态可能发生改变，其中QT-RR模式因基因型和Brugada综合征而不同。QT动态性改变的患者，恶性心律失常发生率可能更高。
QTV指数通过计算复极变异性与HRV的比值来衡量复极不稳定性。具体而言，它评估了QT间期和U波持续时间的逐搏变异性，同时评估了昼夜节律调整的QTV和RR间期变异性。QTV指数增加与急性心肌梗死、心力衰竭和心脏骤停复苏患者的全因死亡率和心血管死亡率相关。
鉴于改善SCD风险分层的各种基于Holter的参数的灵敏度和阳性预测值有限，最新ESC指南不建议在梗死后早期进行室性心律失常和SCD的无创风险分层。然而，由于猝死主要发生在左室射血分数不足以进行危险分层的患者中，因此业内仍在努力开展这项工作。最有潜力的方法是使用多参数方法结合自主神经张力和复极异常的指标，但主要问题在于缺乏随机临床试验来评估这些参数在指导预防SCD的治疗性干预能力。
2 临床适应证—治疗前心律失常评估以及特定临床背景下药物和非药物治疗的疗效
2.1 室性心律失常
2.1.1 室性早搏的监测 AECG有助于检测并进行定量和形态学评估，以评价作为心动过速潜在原因的总PVC负荷及其症状与ECG结果之间的相关性。通过分析AECG，可以确定室性心律失常与先前心率和复极变化或缺血之间的关系。这些因素对于指导和评估治疗的有效性和安全性非常重要。三通道AECG适用于室性心律失常负荷的检测和定量分析。然而，12通道记录仪能更可靠地诊断PVC起源，有助于制定导管消融的决策。
2.1.2 室性心律失常的药物治疗 室性心律失常的治疗有时用于缓解症状和/或抑制导致左心室功能障碍的频发室性早搏。20世纪80年代，关于Holter监测在评价抗心律失常药物疗效中的价值的数据表明，当单发或成对室性早搏减少75%和室速发作减少90%时，应考虑抗心律失常有效。然而，这些观察结果是基于重复24 h Holter记录。最近的数据表明，由于重复性差，24 h监测不足以确认抗心律失常治疗是否有效。
大多数抗心律失常药物也有降低心率和减慢心电传导速度的作用。在给药前或随访期间，对于提示慢-快综合征症状的患者或临床怀疑与自律性和传导性下降有关的患者，应进行常规AECG检查，以检测窦房结自律性和/或房室传导功能。患者出现明显的心动过缓可能需要植入起搏器。在接受抗心律失常药物治疗的患者中，AECG监测可用于检测一过性QT间期延长(尤其是那些发生在短暂停搏后)、心室异位节律(靠近或在T波波峰上)或无症状的尖端扭转型室性心动过速发作。在某些情况下，建议在药物治疗期间通过连续ECG遥测，以检测QT间期过度延长。
2.1.3 消融手术的有效性 室性心律失常的导管消融已成为一种广泛应用的治疗方法。在室性早搏频发的症状性患者中，建议将导管消融作为Ⅱa类适应证(B级证据)，尤其是对于左心室功能不全和未检测到其他心室损害原因的患者。在手术过程中和手术后立刻评估导管消融治疗室性心律失常的有效性。EHRA/HRS关于室性心律失常导管消融的共识中建议监测导管消融后的VT复发。对未植入ICD的患者，应通过体表12导联ECG或AECG监测记录症状性心律失常。为了检测消融后无症状的心律失常复发，建议采用以下可选筛选模式：① 在随访期间进行4周的AECG监测，包括症状触发式记录和无症状发作的每周传输；② 24～72 h Holter监测；③ 30 d自动触发事件监测或AECG。根据EHRA/HRS专家共识，需要至少随访6～12个月，定期监测心律失常，以评估消融的疗效。
2.2 心房颤动
2.2.1 心电记录方式 由于心房颤动(AF)期间的症状大部分是非特异性的(或不存在)，延长AECG记录有助于阐明额外治疗的必要性(如起搏器)，帮助安抚患者，并预测长期预后。此外，其他心律失常的症状，如心房扑动、房性心动过速、心房异位心律等通常可与AF相鉴别，尤其是多导联记录。值得注意的是，AF可能由其他心律失常触发，例如，房室结折返性心动过速(AVNRT)或房室折返性心动过速(AVRT)，尤其是在年轻患者中，在选择适当治疗之前记录这一点非常重要。一些患者表现出非常高频率的心房异位节律，也可作为AF触发因素，若24 h记录中包含>1000个房性早搏，则需考虑消融这些局灶性触发因素。
AF的定义设定为至少30 s，但这不是基于AF持续时间和患者结果的数据分析。在临床实践中，可能要同时考虑AF频率、持续时间和症状，而不是仅参考这个时间。AF患者的事件持续时间和频率差异很大。因此，将通过记录的持续时间和连续性来选择AECG，从而捕获AF发作。AECG可量化心房和重复异位、AF的最短和最长持续时间、AF负荷、AF期间的心率以及AF的启动和终止模式。24～72 h的短期动态心电图监测最适合非常频繁的阵发性或持续性AF患者。对于频率较低的事件，患者激活事件和循环记录仪1次可使用数周。这些设备特别适用于捕获症状性事件发生期间的ECG记录，并阐明不明原因或不明确症状的心律失常。自动触发式记录仪的诊断率高于标准24 h动态心电监测和30 d循环记录仪。尽管这些监护仪可以检测心律失常(如AF)的发作，但其算法设计不包括心律失常的偏移量。因此，这些仪器还不能提供明确的AF负荷信息。贴片式监护仪和MCT是最完整的门诊ECG记录，他们提高了AF的检出率，并可在记录期间提供AF负荷的准确信息。
仅依靠症状判断可能会高估和低估AF的存在，这对于评估包括介入消融在内的治疗效果十分关键。导管消融可能增加无症状AF事件的比例，这可能与消融改变心脏神经因素有关。由于大多数患者无植入式设备，扩展的AECG有助于得出准确的AF定量和相关的心室率。
2.2.2 不明原因脑卒中 在初始全面评价(包括12导联ECG和院内遥测监测以及全面神经学检查)后，仍有25%的缺血性卒中无法解释，即隐源性卒中。AF和相关血栓形成是缺血性卒中最常见的心源性栓塞来源。AF的确诊可指导长期口服抗凝药(而非阿司匹林)的有效医疗干预，因此在隐源性卒中患者中识别AF至关重要。尽管AF检测对患者选择过程、AF定义和监测持续时间敏感，但隐源性卒中后的出院后AECG记录仍具有特殊用途。AECG监测的患者最短持续时间不确定，30 d记录显示AF患病率高达20%。最近一项包括572例患者的随机临床试验比较了30 d AECG监测与24～48 h Holter记录，发现AF时间大于30 s的检出率分别为16.1%和3.2%，AF时间大于2.5 min的检出率分别为9.9%和2.5%，这导致抗凝治疗处方的增加。如果需要更长时间的监测，则AECG可能会受到依从性差的限制。而在一项ILR使用的研究中，对照组进行短时的AECG监测，随访6个月时，ILR 使用者AF时间大于30 s的检出率提高6倍。最佳的AF检测策略和监测持续时间尚不明确，明确的建议将取决于成本效益、患者接受度和依从性、AF定义的阐明以及通过特定方式证明卒中减少程度有所提高。
2.2.3 急诊治疗评估 “ pill-in-the-pocket(口袋药丸)” 对于发作不频繁但有致残性AF患者，替代急诊科治疗的是“口袋药丸”策略。AECG监测可在门诊环境中提供重要的疗效和安全性数据，即在使用抗心律失常药物之前或在治疗后自行确认AF发生和无自发终止，AECG也可确认用药是否成功，此时则需要选择其他治疗策略。也可通过AECG记录可能的并发症(如转律后停搏)。
2.2.4 疗效评估—药物治疗
1) 心率控制
心率控制通过阻滞房室结减慢心室率来缓解症状，静息时目标范围不高于80次/min，Holter监测时平均值在100～110次/min(分别为Ⅱa类和Ⅱb类建议)。有种办法是增加AECG监测来提高心率和残留症状的关联率，但要因人而异，如对心脏衰竭和有心室功能障碍的患者可以增加ECG记录。
2) 节律控制
节律控制策略的目标是抑制或降低症状相关AF的患病率。因此，进行AECG来确认是否存在AF是合理的，特别是如果残留症状不明确或静息ECG无法确定时。
3) 治疗药物的安全性
对不需要住院治疗且开始使用抗心律失常药物的患者，可以使用AECG监测门诊药物治疗的安全性。Ⅰc类药物(如氟卡尼、普罗帕酮)可使AF转变为房室传导1 ∶1心房扑动，或加重原有的传导异常引起室内传导时间延长或房室传导阻滞。Ⅲ类抗心律失常药物可导致尖端扭转型室性心动过速，其发生的先兆可能是QT间期延长(尤其是停搏后)、U波显著、TWA以及室性异位节律的患病率较高。如果选择门诊开始治疗(FDA 未许可应用多非利特，但未禁用索他洛尔)，则在剂量开始和调整剂量期间进行AECG记录是合理的。许多抗心律失常药物(如胺碘酮、决奈达隆)可能加重窦房结或房室结功能障碍。延长ECG记录可以证实显著性缓慢心律失常及其相关症状。
4) 治疗后评估--消融治疗
许多中心主张早期随访ECG记录。必须进行术后监测，以评估手术是否成功以确定未来的管理。如能确诊无AF是非常好的结果。在消融后短期内(空白期)AF复发可能需要治疗。例如，进行心脏复律以防止进行性不良电重构，这有助于非AF房性心动过速的检测，发现未确诊的缓慢性心律失常，从而调整药物治疗方案，或考虑进行永久性起搏。前2周内的极早期AF事件可能预测长期失败，空白期内的AF表明需要额外手术或药物治疗的可能性更大。消融后前几周内加强监测可能有助于管理患者预期，当患者出现轻微或不明确的症状时，提供有关基础节律的可靠性参考，并在空白期结束时帮助做出停用抗心律失常药物的决策。HRS指南建议：① 在所有诊所访视时进行ECG记录；② 在1年时进行24 h Holter检查；③ 在症状出现时定期记录事件，在阵发性AF消融后3至12个月继续监测。对于持续性AF，本文建议每6个月进行1次24 h Holter动态心电图和事件驱动的ECG监测。但是，长期或频繁ECG的监测可能存在报销问题。
2.3 药物试验和安全性(QT和心律失常评价)
药物引起的QT间期延长被认为是许多常用药物的副作用。QT间期延长容易发生室性快速性心律失常，如尖端扭转型VT和心室颤动，可导致晕厥、心脏骤停或SCD。药物通常通过阻断IKr钾电流导致QT间期延长。绝大多数老年患者服用多种药物，因此2种或2种以上药物的相互作用可能增加QT间期延长和心律失常的风险。日常临床实践中使用标准12导联ECG评价QT间期延长，而使用遥测监测、事件记录仪或Holter监测评价心律失常。
制药行业开发新化合物需要在临床前和临床研究的早期阶段评估潜在的致心律失常作用。Ⅰ期和Ⅱ期临床研究(如果适当设计，结合ECG监测)提供了确定受试药物对QT间期影响的机会。在许多情况下，需要进行全面的QT研究(国际协调会议，2005)，包括仔细监测治疗剂量和超治疗剂量试验药物的ECG参数，在莫西沙星给药期间将一种已知具有QT延长作用的抗生素作为阳性对照。QT间期延长且置信区间上限低于10 ms的药物不会引起QT相关安全性问题，而导致QT间期延长超过10 ms(尤其是20 ms)的药物可能需要额外的安全性措施或可能禁入市场。直到最近，学者们进行了一项全面的QT研究，即采用带有时间表的标准12导联ECG记录来反映血药浓度和药物代谢。目前，随着数字高分辨率12导联AECG记录的使用越来越频繁，可实现从正在进行的记录中提取ECG信号，除了确定的12导联ECG图像外，还可以深入了解心律失常的连续评估。
来自5项全面QT研究的最新数据利用连续Holter记录，通过分析更多的心搏进一步降低QT测量值的变异性。该方法证明，早期Ⅰ期和Ⅱ期研究中的Holter监测可在较小样本量下提供QT间期延长的有效评估，而无须进行单独且成本昂贵的全面QT研究。通过连续动态心电图监测获得的药物致QT反应分析进一步证实了该方法的有效性。
2.4 植入心脏装置患者的动态心电图监测
AECG监测在确定起搏器植入的适应证中起着至关重要的作用。在某些情况下，可用于评估已经植入的患者。尽管当前的植入式电子装置(起搏器、ICD和CRT)具有复杂的远程监测功能，能够评价器械本身的电特性以及心律失常，然而，AECG可辅助器械程控所需的心律失常分析，以选择适当的治疗，避免不适当的干预或检测器械故障。
2.4.1 植入适应证和植入前评估 怀疑有一过性LBBB的CRT候选者可考虑AECG。在计划植入CRT的AF患者中，植入前需要仔细分析心室率反应，以确保未来双心室起搏治疗的有效性。在心室反应控制不佳的患者中，CRT植入后行房室结射频消融可达到控制心室率的目的。即使心室率控制良好且双心室起搏夺获百分比较高，但左室间歇性失夺获或频繁融合和/或假性融合波的存在也可能与起搏竞争有关，预示对CRT反应不足，如一项详尽的12导联Holter研究表明，就单腔与双腔而言，AECG监测可提供有关植入器械类型的有价值建议。病态窦房结综合征首选DDD起搏，心室起搏算法最少。在转诊植入ICD的患者中检测到频繁甚至无症状的房性心律失常和/或缓慢性心律失常发作，表明应首选双腔起搏器，因为在随访期间给予抗心律失常药物或跟踪快速性心律失常负荷时，该亚组可能需要永久性起搏。
2.4.2 起搏器随访评价 过去几十年的临床经验表明，植入起搏器后无须进行常规ECG监测。肌电位抑制、干扰和起搏器介导的心动过速是起搏器患者Holter记录中的主要异常，这些并不常见，并且可通过远程监测发现。但是，AECG可能有助于关联提示和心律失常或器械故障有关的症状。例如，AECG也可帮助植入器械的患者通过运动评估高心率起搏器的异常(即文氏或2 ∶1房室传导阻滞)，并且可以对起搏器进行重新程控。
对于常规询问未发现相应临床症状原因的患者，可在提示器械故障的症状如间歇性失夺获或感知异常(可能导致临床显著停搏或快速性心律失常)的患者中进行AECG监测。值得注意的是，在植入起搏器的患者中经常观察到晕厥发作的其他原因。在一份报告中，仅发现4.9%患者的起搏器功能障碍是导致晕厥的原因。
器械软件和检索到的诊断信息对房性和室性心律失常的评价可能并不总是完整的。房性心律失常可通过AECG进行识别和量化，从而指导治疗。心律失常计数器显示，频发PVC的患者可接受消融术治疗，可通过12导联AECG指导消融，以评价PVC和/或VT发作的准确形态。此外，体外检测可评估低于起搏器检测阈值的缓慢VT发作。尽管随机临床试验的结果提供了一级预防ICD器械的最佳程控，但在某些疑难病例中，AECG监测和运动试验可能有助于ICD设置的个体优化。
CRT的获益主要取决于双心室起搏的有效性，程控应确保双心室起搏的最大值(>98%)。根据EHRA/HRS关于CRT的专家共识，建议进行长期AECG监测，以记录起搏器未检测到的室性或房性心律失常或确保心律失常分类正确。建议进行AECG，以评价是否存在起搏融合和假性融合波。融合和假性融合波的存在可能导致CRT器械过高估计双心室起搏。Kamath等报道，在对植入CRT房颤患者进行小样本分析中，设备记录到超过90%双心室起搏，而12导联Holter中发现高达53%的患者出现起搏融合波和/或假性融合波，而CRT应答率更低。因此，对无反应者或最初对CRT有反应但随后在随访期间恶化的患者中，应进行此类评价。
随着植入式器械数量和应用时间的增加，因器械问题和/或感染而取出的患者数量正在增加。为在取出前确定是否需要重新植入，建议使用起搏频率低于患者固有频率的器械来监测症状和ECG。欧洲和美国指南均强调，器械取出后，应根据个体情况对再植入适应证进行仔细评估，以确定风险受益比。
(参考文献略)