蔡运昌:停用他汀类药物的不良后果及可能机制·365医学网
他汀类药物对减少心血管危险的有益效应已被众多大规模RCT试验证实，在一级和二级预防中能明显减少心血管死亡、全因死亡、心血管事件及血运重建，有关心血管病诊断治疗指南已明确了他汀类药物的治疗地位。但在临床实践中患者的依从性较差，目前不规范使用尤其是停用他汀类药物的情况还相当严重，美欧报道在需终身服药患者中1年停药率达30％—50％。然而，停用或间断使用他汀对患者是有害的，停用他汀者预后比从未用过他汀者更差。
1 一、二级预防中停用他汀类药物的不良后果
Perreault等随访了魁北克111 481 例45至85岁有危险因素而无心血管疾病的患者，对5年的结果作多变量分析，在调整数个变量后，显示坚持使用他汀的程度与慢性心衰发生的减少有关，相对危险度(RR) 0.81（95％CI 0.71, 0.91)，坚持他汀治疗可减少19％的慢性心衰危险。
Shalev 等的229 918 成人（平均年龄57.6岁，平均随访4－5年）队列研究结果表明，与服用他汀天数复盖比例 (PDC)＜10％的人群组相比， PDC≥90％人群组在一级和二级预防中至少能减少45％的死亡危险，而PDC为 10–20％的人群组死亡率高于PDC小于10％人群组, 提示间断使用他汀比不用他汀更为有害。
以上两项大样本研究的对象、分组（PDC截断值）、终点事件定义不尽相同，但结果却一致表明：在一、二级预防中停用他汀类药物是有害的。
2 急性冠脉综合征患者停用他汀类药物的不良后果
PRISM（缺血综合征血小板受体抑制）试验发现，在24小时内仍有胸痛发作的急性冠脉综合征患者入院后停用他汀组与继续使用他汀组比较，心脏事件危险显著增加(HR 2.93,95％CI 1.64–6.27, P = 0.005)，而与从未使用过他汀的患者组比较，也倾向于增加(HR 1.69,95％CI 0.92–3.56, P = 0.15)。
Rasmussen 等探讨AMI幸存者服药依从性与死亡率的关系。观察对象为31455例老年AMI幸存者。平均随访2.4年。采用多因素幸存模型及倾向性分析，结果发现在使用他汀药物的患者中，与PDC≥80％组相比，低依从性（PDC＜40％）组死亡危险显著升高(24％ vs 16％， P = 0.001)。
Daskalopoulou等研究了英国综合医疗调查数据库的 9939 例AMI幸存者的资料，用Cox 氏比例机遇模型评估，与AMI前后未使用他汀组（n=2124)相比，停用他汀的患者组(n=137)的1年全因死亡率较高(调整HR 1.88，95％CI 1.13–3.07)，提示停用他汀比从未使用过他汀更为有害，其可能机制为生物学反跳现象。
3 卒中患者停用他汀类药物的不良后果
Blanco等将215例缺血性卒中发作24小时以内的患者中89例长期服用他汀类药物者随机分成两组，一组（46例）中断他汀3天，然后每天给20mg阿托伐他汀，另一组（43例）在卒中后立即开始每天给20mg阿托伐他汀。与不中断他汀组比较，中断他汀组3月死亡或残废更多 (60％ vs. 39％, P = 0.043), 早期神经学恶化 (END)更多 (65.2％ vs. 20.9％, P ＜ 0.0001), 梗塞面体积更大(74ml vs. 26 ml, P = 0.002). 在调整了年龄、卒中严重程度后，中断他汀组和死亡或残废的危险仍增加4.66倍，END仍增加 8.67倍，平均梗塞体积增加37.63 ml (P＜ 0.001)。与既往未使用过他汀的患者比较，中断他汀组的END危险增加19.01倍，平均梗塞体积增加43.51 ml (P＜0.048), 可见中断他汀治疗比不用他汀更为有害。
Colivicchi等观察了631 例临床无冠心病证据的卒中幸存者(年龄70.2±7.6岁)，出院时均用他汀治疗。在出院后12个月随访期内，246例(38.9％) 在出院后48.6±54.9 天停用他汀。随访期内有116例死亡，年死亡率0.18（ 95％ CI, 0.15 to 0.21)。多变量分析证实，在调整所有干扰和混杂因素后，停用他汀的死亡危险比HR是2.78（ 95％ CI, 1.96- 3.72; P=0.003) ，且是1年全因死亡的独立预测因子。
4 停用他汀类药物有害作用的可能机制
4.1 停用他汀对血管内皮功能的影响
血管内皮功能在心血管系统中起着十分关健的作用。停用他汀后短期内内皮功能即可出现负性影响。Westphal等的安慰剂对照临床观察表明，使用氟伐他汀5周即可显著改善血流介导的肱动脉内皮依赖性血管舒张 (FMD)，然而，停用他汀仅24小时后FMD 便迅速恶化(P＜ 0.001)并返回到基线水平，表明内皮功能的反跳作用在停用他汀后很快发生。
Chen等探讨了停用他汀类药物对30 例冠心病患者FMD的影响，以20例健康成人为对照。结果显示，停用辛伐他汀1天即使FMD 从10.6％ 显著减少到5.2％，在1周时方返回到基线水平。
4.2 停用他汀对炎症标记物的影响
Hu等观察了服用血脂康的冠心病患者在短期停用血脂康后CRP水平的变化。25例停药组停药后的1, 2, 3, 7和14天CRP分别升高11％（p ＞ 0.05）、65％（p＜0.05）、128％(p＜0.001)、103％(p＜0.001) 和101％ (p＜0.001)。在停药后3天hs-CRP即出现明显的反跳，且显著高于安慰剂组(p ＜ 0.05)。可见在停用血脂康后第2天 hs-CRP即显著升高，第3天出现显著反弹，7天后才停止升高。
Sposito等前瞻性观察了AMI患者发病后1－5天的CRP变化。249例AMI患者分为四组：既往及MI期间均使用他汀 (坚持)组, 既往使用而MI期间停用他汀(停用)组, 既往未用而MI期间使用他汀 (新用)组及既往及MI期间均未用他汀（未用）组。结果显示，第5天前，停用组的CRP水平不仅显著高于新用组和坚持组，而且显著高于未用组（均 p＜0.0001)。到第5天，停用组的CRP仍显著高于未用组(p＜0.0001)。可见停用他汀比不用他汀更为有害。CRP变化与LDL-C、HDL-C或TG的变化无关。
停用他汀可导致不良后果的机制目前尚未充分阐明，可能通过一系列复杂的细胞分子机制产生生物学反跳。上述研究结果提示停药后内皮功能恶化、炎症反应增加是生物学反跳的部分机理。
2013/6/18 17:41:27 访问数：8365
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