肺癌首个HER2导向疗法！阿斯利康/第一三共抗体偶联药物Enhertu治疗HER2过表达肺癌疗效强劲！

2021年01月29日/生物谷BIOON/--阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上公布了HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）DESTINY-Lung01 II期临床试验非小细胞肺癌（NSCLC）队列的新数据。中期分析数据表明，在HER2过表达的转移性NSCLC患者中，Enhertu显示出非常有希望的持久抗肿瘤活性。

DESTINY-Lung01 II期试验队列1中，入组了先前接受过多种方案（化疗、分子靶向疗法、免疫疗法）治疗的HER2过表达（定义为IHC3+或IHC2+）转移性NSCLC患者（n=49），这些患者既往接受治疗方案的中位数为3种，大多数接受了以铂为基础的化疗（91.8%）或免疫治疗（73.5%）。研究中，患者（n=49）接受了Enhertu（6.4mg/kg）治疗，中位治疗时间为18周。截至2020年5月30日数据截止，22%的患者仍在接受Enhertu治疗。

会上公布的结果显示，经独立中心审查评估，先前接受过多种方案治疗的HER2过表达转移性NSCLC患者，接受Enhertu（6.4mg/kg）治疗后，确认的总缓解率（ORR）为24.5%、疾病控制率（DCR）为69.4%、中位无进展生存期（PFS）为5.4个月。中位随访6.1个月后，估计的中位缓解持续时间（DOR）为6.0个月，中位总生存期（OS）为11.3个月。

来自DESTINY-Lung01研究HER2突变（HER2m）转移性NSCLC队列（n=42）的中期数据曾在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）线上会议上公布，并在WCLC上再次发表。结果显示，Enhertu在HER2m转移性NSCLC患者中也获得了具有临床意义的肿瘤反应。

Enhertu的总体安全性和耐受性与以前的试验一致。在DESTINY-Lung01研究HER2过表达队列中，最常见的3级或以上TEAE是中性粒细胞计数减少和疲劳。经独立裁决委员会确定，有8例与治疗相关的间质性肺病（ILD）或肺炎，包括2例1级、3例2级和3例死亡（5级）。在DESTINY-Lung01研究的HER2m队列中，经独立裁决委员会确定，有5例ILD或肺炎，所有病例均为2级。

阿斯利康高级副总裁、肿瘤研发后期开发负责人Cristian Massacesi表示：“抗体偶联药物（ADC）在晚期肺癌的靶向治疗方面具有变革性潜力。Enhertu的早期数据表明，对于治疗选择有限的患者来说，有希望获得持久的益处。Enhertu是一种强效ADC，我们期待着从这些肺癌患者的开发项目中获得进一步的临床数据。”

肺癌是导致男性和女性癌症死亡的首要原因，约占全球癌症死亡人数的五分之一，其中80-85%被归类为非小细胞肺癌（NSCLC）。对于转移性疾病患者，预后尤其差，只有6-10%的患者在确诊后存活超过5年。

HER2是一种促进细胞生长的酪氨酸激酶受体蛋白，在胃癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤细胞表面表达。HER2过表达与一种特殊的HER2基因改变（HER2扩增）有关，常与侵袭性疾病和较差的预后相关。据报道，高达三分之一的NSCLC出现这种情况。其他HER2基因改变（称为HER2突变）已在NSCLC（特别是在腺癌）中被确定为独特的分子靶点，存在于大约2%-4%的患者中。这些获得性HER2基因突变与癌细胞生长和不良预后呈独立相关。

近年来，靶向疗法和检查点抑制剂的引入，改善了晚期NSCLC患者的治疗结局。然而，对于那些没有资格接受有效治疗或癌症持续发展的患者，需要新的治疗方法。目前，还没有HER2导向疗法被批准用于治疗HER2基因异常的NSCLC。

2020年5月，美国FDA已授予Enhertu突破性药物资格（BTD），用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、肿瘤中存在HER2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。如果获得批准，Enhertu有潜力成为第一个被批准用于治疗NSCLC的HER2导向疗法。

Enhertu是一种新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值69亿美元免疫肿瘤学合作，在全球范围内共同开发Enhertu治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌、HER2低表达乳腺癌。第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。

截至目前，Enhertu已获批治疗2种癌症：（1）用于先前接受过至少2种HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。（2）用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。

业界对Enhertu的商业前景非常看好，医药市场调研机构EvaluatePharma此前预测，Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到25亿美元。另有一些行业分析师预测，Enhertu的年销售峰值将超过40亿美元。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Datopotamab deruxtecan and Enhertu show promising early clinical activity in patients with advanced non-small cell lung cancer