ROS1阳性肺癌新药！再鼎医药/Turning Point新一代酪氨酸激酶抑制剂repotrectinib：总缓解率93%!

2021年01月30日/生物谷BIOON/--再鼎医药（Zai Lab）合作伙伴Turning Point Therapeutics近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上公布了靶向抗癌药repotrectinib治疗肺癌注册2期Trident-1研究的更新中期结果。该研究在先前没有接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI初治）的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，正在评估repotrectinib的疗效和安全性。

该研究2期部分共入组了15例患者，初步疗效分析显示，经医生评估确认的客观缓解率（ORR）为93%（95%CI:68-100）；在1期部分（剂量等于或高于2期剂量）和2期部分共22例患者中，确认的ORR为91%（95%CI:71-99）。

Turning Point Therapeutics首席医疗官Mohammad Hirmand医学博士表示：“这些更新数据证实了我们的信念，即repotrectinib有潜力成为ROS1阳性TKI初治晚期非小细胞肺癌患者的最佳治疗方案。到目前为止，我们已经在TRIDENT-1研究的1期和2期部分入组了大约40例剂量等于或高于2期剂量的ROS1阳性TKI初治患者。在我们去年8月的数据更新之后，入组人数令人鼓舞地增加。我们期待着今年上半年与FDA举行B型会议，讨论repotrectinib在这一人群中注册的下一步工作。”

采用2020年12月31日作为截止日期，TRIDENT-1研究初步中期疗效更新包括了22例ROS1阳性、TKI初治NSCLC患者，这些患者来自研究的1期部分（剂量等于或高于2期剂量）和2期部分至少进行了2次基线后扫描患者。研究2期部分的患者缓解由医生评估确定。中期安全更新包括共185例来自研究1期和2期部分的患者，采用2020年10月30日为截止日期。

在2期部分治疗的15例患者中，14例患者实现确认的ORR为93%（95%CI:68-100）。在数据截止时，1例无应答者仍在接受治疗，病情稳定，肿瘤体积缩小13%。此外，在数据截止日期时实现部分缓解（PR）的14例患者中，有1例已获得确认的完全缓解（CR）。

缓解持续时间为1.3+至7.4+个月，治疗持续时间为3.7+至10.9+个月，15例患者中有14例仍在接受治疗。截至截止日期，另外1例患者（未纳入已确认的ORR计算）有未确认的部分反应，正在接受治疗，等待确诊扫描。该公司之前的2期更新数据截止日期为2020年7月10日，共7例患者中， 确认的ORR为为86%（95%CI:42-100）。

从1期部分和2期部分汇总的22例患者中，有20例病情缓解，确认的ORR为91%（95%CI:71-99）。在1期部分给药等于或高于2期部分剂量的7例患者中，治疗持续时间为10.9至37.3个月，中位数为30.9个月，其中4例患者的治疗时间超过30个月。

在研究的1期部分和2期部分治疗的185例患者中，repotrectinib的耐受性普遍良好。在超过15%的患者中发现的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为头晕（58%）、口吃困难（43%）、便秘（32%）、呼吸困难（31%）、疲劳（27%）、感觉异常（25%）、贫血（22%）、恶心（20%）和肌无力（16%）。3级眩晕4例（2%），无一例眩晕导致停药。TEAE引起的剂量改变很少发生，包括18%导致剂量减少，9%导致停药。治疗相关不良事件（TRAE）多为1级或2级，无4级或5级。

repotrectinib化学结构式（图片来源：selleckchem.com）

repotrectinib是一款处于研究中的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效针对ROS1和TRK A/B/C（由NTRK1/2/3基因编码），对于未使用过TKI治疗或已经使用过TKI治疗的患者均有治疗潜力。在大中华区，每年有超过70万名新诊断肺癌患者。作为致癌驱动基因改变，ROS1重排大约占晚期NSCLC患者的2％-3％，NTRK基因融合大约占其它晚期实体瘤患者的0.5%。

2020年7月，再鼎医药与Turning Point Therapeutics签署一项独家授权协议，推进repotrectinib在大中华区（中国内陆、香港、澳门和台湾）的开发及商业化。根据协议条款，再鼎医药将获得repotrectinib在大中华区的独家开发和商业化权利，Turning Point Therapeutics将获得一笔2500万美元的现金预付款，并有资格获得最高至1.51亿美元的潜在开发、注册和基于销售的里程碑付款。此外，再鼎医药将根据repotrectinib在大中华区的年度净销售额向Turning Point支付特许权使用费。

根据当时的公告，再鼎医药将为repotrectinib的TRIDENT-1临床2期注册研究启动更多的研究中心。目前该研究正在11个国家和地区招募ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和NTRK基因融合阳性实体瘤患者。

Trident-1研究I期部分截至2019年7月22日的数据表明，repotrectinib用于先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者的疗效，将使其有潜力成为同类最优产品：总缓解率（ORR）达到91％，中位缓解持续时间（DOR）为23.1个月，中位无进展生存期（PFS）为24.6个月，并且总体耐受性良好。

在中国，当前只有一种获批的针对晚期ROS1阳性肺癌患者的靶向疗法——克唑替尼（Xalkori，赛可瑞，辉瑞公司产品）。尽管该药疗效确切，但患者难免产生耐药性，ROS1阳性肺癌患者治疗仍有较大的未满足需求。repotrectinib的初步数据显示了良好的疗效和安全性，如果获批，repotrectinib将有可能成为中国ROS1阳性晚期NSCLC患者的标准治疗之一。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Turning Point Therapeutics Reports Updated Interim Data From Registrational Phase 2 Trident-1 Study of Repotrectinib in Patients With ROS1-Positive TKI-Naïve Non-Small Cell Lung Cancer