肺癌TROP2导向疗法！阿斯利康/第一三共抗体偶联药物datopotamab deruxtecan显示早期临床疗效!

2021年01月30日/生物谷BIOON/--阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上公布了TROP2靶向抗体偶联药物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）TROPION-PanTumor01 I期试验的新数据。数据显示，该药在治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面取得了令人鼓舞的结果，显示出良好的临床活性。

TROPION-PanTumor01是一项1期试验，入组了先前接受过多种方案治疗的晚期或转移性NSCLC患者（n=159），评估了3种剂量datopotamab deruxtecan（4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg）。所有3个剂量组的大多数患者，先前接受过3种或更多种治疗方案，包括铂类化疗（94%）或免疫治疗（84%）。中位随访时间为7.4个月。截至数据截止日期（2020年9月4日），39%的患者仍在接受datopotamab deruxtecan治疗。

结果显示，截至2020年9月4日数据截止，通过独立中心审查，观察到159例晚期或转移性NSCLC患者接受不同剂量治疗的客观缓解率（ORR）在21%-25%之间。32例已确认的完全缓解或部分缓解，另有5例尚未确认的完全缓解或部分缓解。由于各剂量组的随访不成熟，疗效数据是初步的，但初步疗效结果可能支持临床活动的持久性。3种剂量datopotamab deruxtecan的疾病控制率（DCR）为67%-80%，中位无进展生存期（PFS）为4.3-8.2个月。

该试验中，datopotamab deruxtecan表现出可控的安全性，这与先前报道的一致。总的来说，4mg/kg和6mg/kg剂量比8mg/kg剂量耐受性更好。最常见的3级或以上治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括黏膜炎症、贫血、口腔炎和疲劳，以8mg/kg剂量治疗的患者总体发生率较高。发生14例（8%）间质性肺病（ILD），由一个独立裁决委员会确定。大多数ILD病例（12/14）来自8mg/kg队列，包括3例死亡（5级）。4mg/kg剂量组出现1例3级ILD，6mg/kg剂量组出现1例2级ILD。

肺癌是导致男性和女性癌症死亡的首要原因，约占全球癌症死亡人数的五分之一，其中80-85%被归类为非小细胞肺癌（NSCLC）。对于转移性疾病患者，预后尤其差，只有6-10%的患者在确诊后存活超过5年。

TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，在许多癌症中过度表达。TROP2的表达与多种实体瘤的总体生存期和无病生存期低有关。在高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌NSCLC中观察到TROP2表达。

近年来，靶向疗法和检查点抑制剂的引入，改善了晚期NSCLC患者的治疗结局。然而，对于那些没有资格接受有效治疗或癌症持续发展的患者，需要新的治疗方法。目前，还没有TROP2导向疗法被批准用于治疗NSCLC。

2019年3月，阿斯利康与第一三共签署了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发靶向HER2的ADC疗法Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201），用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。

2020年7月，双方又签署了一项总价值高达60亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发靶向靶向TROP2的ADC疗法datopotamab deruxtecan（DS-1062），该疗法目前处于I期临床，治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和三阴性乳腺癌（TNBC）。

2020年8月，双方进入一项临床试验合作，估patritumab deruxtecan（U3-1402）与Tagrisso（泰瑞沙，通用名：osimertinib，奥希替尼）联合治疗EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Enhertu、datopotamab deruxtecan、patritumab deruxtecan均为第一三共采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体（分别为：抗HER2单抗[曲妥珠单抗]、抗TROP2单抗、抗HER3单抗[patritumab]）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

截至目前，Enhertu已获批治疗2种癌症：（1）用于先前接受过至少2种HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。（2）用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。

业界对Enhertu的商业前景非常看好，医药市场调研机构EvaluatePharma此前预测，Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到25亿美元。另有一些行业分析师预测，Enhertu的年销售峰值将超过40亿美元。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Datopotamab deruxtecan and Enhertu show promising early clinical activity in patients with advanced non-small cell lung cancer