甲氨蝶呤这些「怪」作用，你绝对没想到！

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又get到了奇怪的小知识！
甲氨蝶呤（MTX）是叶酸类似物（图1），和叶酸的区别仅在于蝶啶环上的胺和对氨基苯甲酸上的甲基不同。
图 1叶酸（上）及甲氨蝶呤（下）的分子结构
治疗类风湿关节炎：首选MTX
MTX通过抑制二氢叶酸还原酶来降低四氢叶酸形成，阻断细胞中DNA合成，抑制FLS的增殖，可有效延缓类风湿关节炎（RA）引起的骨破坏作用，是国内外指南推荐治疗RA患者的一线药物[1-2]。
RA是全身免疫性疾病，易造成关节炎症、软骨组织损伤，轻者关节变形，重则可致残。MTX是一种具有免疫抑制作用的抗风湿药物，可以抑制二氢叶酸还原酶来阻碍机体合成嘌呤核苷酸，进而达到抑制免疫细胞的合成及生长作用。相关研究[3]发现MTX治疗RA可以有效改善患者关节活动度，临床疗效明显优于阿司匹林等其他非类固醇类抗炎药物。每周1次小剂量（5-25 mg）MTX联合叶酸补充已经成为RA初始治疗的首选方案。 近2/3的患者MTX单用或者联合应用即可达到治疗目标。
然而，MTX除了在RA、肿瘤方面有很大的作用外，在其他领域，MTX的研究也层出不穷，以下笔者将为大家好好盘点一下MTX在其他疾病上的研究。
MTX治疗这些病，你想得到？
异位妊娠
异位妊娠包括卵巢妊娠、输卵管妊娠、阔韧带妊娠和腹腔妊娠等。由于滋养细胞对MTX具有极高的敏感性，MTX可以通过对滋养细胞的增生进行抑制，使异位妊娠患者的绒毛以及胎盘发生变性坏死，从而使胚胎组织脱落、坏死和吸收等，对异位妊娠患者的治疗效果较佳。
在第8版《妇产科学》中注明采用MTX对异位妊娠患者进行保守治疗的适应证应为：
  • 患者无药物禁忌证；
  • 输卵管妊娠未发生破裂；
  • 妊娠囊直径≤4cm；
  • 无明显内出血；
  • 血人绒毛膜促性腺激素（HCG）＜2000 U/L。
但通过实际临床工作的发现，血HCG较高时也能获得较好的临床治疗效果，因此在其他指征不变的情况下对于血HCG大于2000 U/L的患者也可尝试保守治疗。

精神分裂症
曼彻斯特大学的一项研究[4]表明，精神分裂症可能在某种程度是由免疫系统功能紊乱引起的。该研究招募了患病5年内，年龄在18至35岁之间的精神分裂症患者92名，首次在精神分裂症患者中使用了MTX。患者被随机分配为2组。实验组每天口服10 mgMTX（n=45），对照组每天服用5 mg叶酸安慰剂（n=47），总共治疗12周。服用MTX的的副作用不明显且不严重，只有一个人发展为白细胞减少症。接受MTX治疗的患者阳性症状评分高于安慰剂组的患者，而阴性症状不受治疗的影响。研究团队认为MTX可能通过促进Treg细胞介导的抑制精神分裂症星形胶质细胞炎症，来改善精神病症状。
骨关节炎（OA）
尽管当前的美国风湿病学会（ACR）指南不建议将MTX用于OA，但国内外一些研究发现了甲氨蝶呤治疗膝骨关节炎（KOA）的优势。Abouraya等[5]给予72例KOA患者口服MTX25 mg/周，连续用药28周，结果证实MTX组的视觉模拟量表（VAS）、骨关节炎指数（WOMAC）评分均较对照组明显降低，证实MTX可以明显减轻疼痛，改善关节功能及滑膜炎症状。另一项开放性研究证实，对KOA患者口服MTX 25 mg/周，连续服用24周，结果表明甲氨蝶呤可明显减轻疼痛[6]。已有研究证实，通过膝关节腔注射MTX可减轻滑膜炎症。国内学者研究[7]发现MTX关节腔注射治疗能够减轻KOA患者的疼痛感、改善关节功能，关节超声发现其滑膜炎症状同时得到缓解，并且VAS、WOMAC评分、滑膜炎分级情况显著优于玻璃酸钠组，差异具有统计学意义（P<0.05）。
这些研究不仅为MTX的临床使用提供了希望，而且为该病的诊疗提供了一个新思路。如果在传统疗法无济于事的情况下，发现KOA患者局部和全身炎症的迹象，应该考虑使用MTX。此外，未来应该针对该疾病的炎症途径进行更多研究。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）
LCH是以树突状组织细胞活化增殖并且异常聚集为主要特征的疾病［8］，是一种相对比较罕见的疾病，常发生于儿童，且男性发病率高于女性［9］。部分轻型患儿不需要治疗即可自愈，但是难治性或复发性LCH患儿若不及时治疗则病情进展快、预后差、死亡率高。由于难治性或复发性LCH患儿的治疗反应及预后不佳，新的治疗方案仍然在探索中。目前国内外的常规治疗或维持治疗阶段均涉及到MTX的持续静脉滴注治疗，但是最大使用剂量为0.5 g/m2。国际公认将≥1 g/m2的MTX治疗量称为大剂量MTX（HDMTX）。
HDMTX可进入血-脑脊液屏障并稳定维持浓度。由此推测，在治疗中枢神经系统受累的LCH患儿（比如垂体受累患儿）时，个体化增加MTX的剂量至HDMTX可能有益。一项研究[10]采用HDMTX治疗5例LCH患儿，2例患儿尿崩症状消失，1例患儿去氨加压素不需加量即可控制尿崩症状，提示HDMTX对垂体病变治疗有效。另外2例非垂体受累的难治性LCH患儿经HDMTX治疗后，病情也得到了缓解，未再复发。
总结
MTX除了治疗一些大家熟悉的疾病外，在其他多种疾病的研究仍然层出不穷，如异位妊娠、骨关节炎、精神分裂症、LCH等等，未来仍需更多大型数据研究来进一步证明MTX可在其他疾病上继续发光发热！

参考文献：

[1]PRABHAKARA P,RAKSHITH S,MARINA K,et al.Investigation of nano lipid vesicles of methotrexate for anti-rheuma- toid activity[J].Int J Nanomedicine, 2012,7:177-186.
[2]王会敏,王萌.治疗类风湿关节炎的中药纳米制剂研究进展[J].中国中药杂志,2019,44(18):3908-3916.
[3]Glaser C,Rieg S,Wiech T,et al.Whipple's disease mimicking rheumatoid arthritis can cause misdiagnosis and treatment failure[J].Orphanet J Rare Dis,2017,12(1)：99．
[4]https://medicalxpress.com/news/2020-12-schizophrenia-similar-immune-disorders-scientists.html
[5]ABOURAYA A,ABOURAYA S,KHADRAWE T.Methotrexate in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis: randomised placebo-controlled trial[J].Ann Rheum Dis,2014,16:77
[6]ENTESHARI-MOGHADDAM A,ISAZADEHFA K,HABIBZADEH A,et al.Efficacy of methotrexate on pain severity reduction and im- provement of quality of life in patients with moderate to severe knee osteoarthritis[J].Anesth Pain Med,2019,27:9(3).
[7]刘佳钰,陈庆平,刘丹等.甲氨蝶呤关节腔注射治疗膝骨关节炎的临床效果及安全性[J] .临床医学研究与实践，2020，5（34）.
[8]Writing Group of the Histiocyte Society.Histiocytosis syndromes in children[J].Lancet,1987,1（8526）:208-209.
[9]MARIA POSTINI A,DEL PREVER AB,PAGANO M,et al.Langerhans cell histiocytosis：40 years’experience[J]. J Pediatr Hematol Oncol，2012，34（5）：353-358．
[10]谢瑶,赵卫红,华瑛,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童难治性朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床效果分析[J].中国全科医学，2021，24（2）.

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：卷卷
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