CSCO 2017 | 《肺常零距离》访谈韩宝惠：肺癌耐药后二次活检常见误区
肺腾访谈
教授简介
韩宝惠
上海交通大学教授，内科学主任医师。任中国抗癌协会肺癌专业委员会全国委员，中国抗癌协会临床肿瘤多中心协作委员会执行委员，中华医学会上海分会肺科专业委员会委员兼肺癌组组长。
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内容概况
2017csco学术年会-《肺常零距离》访谈采访韩宝惠教授实录，今天的主题是肺癌耐药后二次活检的常见误区。就让我们快来看看这次专访都聊了哪些内容吧！（温馨提示：此篇文章干货较多，请耐心阅读，读后您一定会受益匪浅！）
以下为医生观点，具体治疗方案请务必咨询有经验的医生！
热点问题
问题一
主持人：随着靶向药的应用，肺癌的耐药成为越来越常见的问题，那么在发生耐药之后，医生通常建议患者来做二次检测。很多患者不理解，已经做过检测为什么还要做呢？是不是过度治疗？您能不能给我们介绍一下肺癌耐药之后二次检测机制是什么？
韩宝惠：我想你谈到了一个，我们在治疗过程中都会遇到的耐药问题。任何治疗方法都会产生耐药，在过去为什么不突出？因为在过去二三十年，肺癌的治疗手中缺乏有效的手段，所以晚期不能开刀的病人，她的生存期是低于一年的，在一年内就完成初治-复治-死亡这个过程，所以就来不及做二三线治疗等后线的治疗。
这是过去的情况，现在我们进入了靶向精准治疗的时期，可以一线、也可以有二线、三线和后线治疗。这些治疗依据就是需要通过反复活检来获取肿瘤组织学的生物学信息。为什么会产生耐药？因为肿瘤细胞是非常聪明的，我们采取化疗也好、靶向也好、还是免疫治疗，初治时候肿瘤细胞会死伤一大部分，但会留下一些有抵抗力的细胞。这些细胞会随着治疗时间延长，它会逐渐苏醒，逐渐成为细胞、肿瘤细胞的主要细胞群，从而产生耐药。
对这种产生耐药，需要做肿瘤生物学的再分析，才能精确判断肿瘤耐药的产生机制是什么。这个机制是非常复杂的而远超乎我们想象的，不是说产生耐药随便换方法就能做到精准，所以必须拿到行政医学的根本精标准和依据，通过穿刺活检来确认她产生耐药的机制到底是什么，然后再有针对性地进行下一步方案设计和治疗。
可能是我们有些病人不了解，我已经做活检了，那么为什么还要让我做活检？因为你做的活检是没有干预治疗的活检，是一个本体，那么经过长期干预治疗，经过长期的药物治疗，这个肿瘤细胞已经发生了变化，作用机制、生长的方式已经比没有治疗前产生较大的变化，所以我们要了解变化才能根据这个变化，制定出更合理的治疗方法。
主持人：韩教授阐述是非常详细的，而在听的患者你要注意了，如果医生叫你进行二次检测，一定要高兴现在还有治疗手段，千万不要觉得医生是叫你重复检查。
韩宝惠：其实如果病人有条件做二次活检，那么就位精准治疗打下了坚实的一步，可能要少走很多弯路。因为在过去不精准时代，医生选择方案是根据文献、根据大概数据，并不是根据肿瘤个体化的耐药发生机制来进行方案的制定。所以能做活检是一件很好的事情。而且医生在根据活检做出判断更加精准，所以在某种意义上来说对你下步治疗更好精准、更加有效、更加安全。
问题二
主持人：活检的意义既然这么重要，我们请教韩教授，目前采取的常见二次活检主要方式有哪些？
韩宝惠：二次活检因为我们肿瘤在进展过程是非常复杂的，首先要确定二次活检，肿瘤发生PD（Progressive Disease，出现一个或多个新病灶和/或已有的非靶病灶明确进展）的时候，那么它产生的部位和产生转移的病灶在什么部位，比如说有些是产生胸水，有些是对侧肺转移，有些肾上腺转移，有些是肝转移，还有些是中枢神经脑转移。那么要根据不P同的转移部位，还有些是淋巴结转移，我们要采取不同的检测手段和方法。那么概括来说，我们要通过穿刺来做细胞学和组织学检测。
另外一个，如果穿刺不合适和穿刺取得的细胞比较少的情况，而又有转移的体表淋巴结，或者是可切除的病灶，那么外科微创手术是个不错的选择，所以大体上我们二次活检推荐的方法：一个是经气管镜穿刺活检、一个是经皮进行Ct定位和超声定位下的病灶组织的穿刺活检，那么还有浆膜腔积液的，比方说胸腔积液和心包积液、腹腔积液这个都可以通过穿刺的方法来取得细胞学的这个标本，进行二次标本检测。
当然纵膈淋巴结和锁骨上淋巴结，尤其是锁骨上淋巴结，我们除了穿刺活检以外也可以通过外科切除的手段获得更好的淋巴结，更丰富的淋巴结来判断肿瘤复发的机制。
问题三
主持人：韩教授有提到二次活检是十分重要的，而且二次活检的方式是很多的，可以取材的部位也是非常丰富，但是还是有些患者的顾虑她觉得这个活检次数多了，会不会因为反复穿刺，造成癌症转移，是不是会产生很多并发症，我想请教一下韩教授对着方面的看法。以及韩教授有碰到过哪些患者对于组织检测常见的误区？
韩宝惠：很多患者都有这个顾虑，但是从客观来讲，我们做穿刺的目的是为了更好的治疗，你说穿刺没有任何的并发症或者是没有一点风险，这是不现实的，因为做任何操作、任何检查有利就有弊，只是这个利大还是弊大，那么我认为这个穿刺获益，做出更精准的治疗方案，比你穿刺带来的并发症，因为并发症发生比例是非常低的，这个可能是百分之一或是千分之几，那么是这么低的比例我们不应该放弃穿刺活检这个有利于我们后续的治疗、克服耐药这个手段，所以大家不要与顾虑。
因为肿瘤的转移并不因为我们穿它一下它才转移，因为到了晚期，肿瘤是通过血道、淋巴道、通过我们肿瘤细胞的扩散来进行转移的，它24小时不停地在进行运动，所以不会因为我戳它一针，穿它她一下就增加转移了。但这种转移是低概率事件，不是说没有，但是随后的精准治疗会克服我们穿刺带来的微小转移的概率。
问题四
主持人：关于组织活检这里还有一个问题，有患者提出，转移的部位比较多，比如说有原发灶的、转移灶，还有胸腔转移后的胸水，那想请教一下韩教授这种不同组织活检，在这种有多种情况下，请问应该选取哪一些组织会比较好？
韩宝惠：我想是这样，就是如果一个病人出现了失控，出现了PD的情况，那么这种情况有可能是对侧肺转移，纵膈淋巴结转移，肝转移、骨转移等等，那么我们如何来活检哪个部位呢，有没有一个顺序和时间？实际上这个没有明确的定义。
但是从临床实践中，我们应该尽可能多次活检。比如说锁骨上淋巴结，你活检之后和原发病灶并不是一回事，因为肿瘤存在异质性，你原发病灶这个生物学行为，和转移到另一个脏器，可能存在一些生物学的差异。因为我们也在临床实践中发现，原发病灶有突变，但是这个转移的病灶做下来是没有突变的，没有驱动基因的。而且他这个原发病灶是一种细胞类型，转移病灶变成另一种细胞类型，各种情况都是存在的。所以我的建议，如果有条件尽可能多点，尽可能在安全有保障的前提下，尽可能即对病灶进行活检，也对转移病灶进行活检，获得的信息才更可能体现整个肿瘤进展的全貌，才能制定的方案更加合理。
问题五
主持人：韩教授提到的这点非常重要，因为肿瘤的病灶和转移灶性质可能不同，这点知识可能对患者来说不是经常掌握的很好的。所以说在没有大创伤的情况下，尽可能多点取样进行检测。韩教授刚刚我们讨论了组织检测的问题，下面我想请教一下，另一个热点问题，就是说很多患者提出，现在血液检查是很热门的话题，很多患者觉得血液检测比较方便、没有创伤，但是他们也会担心血液检测是不是有一定的假阴性，甚至是假阳性的问题，对此您是怎么看的？
韩宝惠：血液检查是一个新兴的、相对无创的新型技术。这种新技术还在发展和完善过程中，我们不否定未来可能血液检测，会在耐药检测方面起到重要的作用。
但是就目前来讲，我们所采用的血液检测的技术，离临床实际应用可能还有一定的距离，因为它的敏感、特异性、假阴性率还比较高。假阳性率相对比较低一点，因为出现假阳性的话，这种方法就是不成熟的。所以这个目前各种检测方法都会把假阳性控制到最低。到目前为止和组织学精标准进行比对，大概那么技术是50%-60%的一致率。当然，再高的水平，这个检测方法学是费用比较昂贵，时间比较长的检测方法。
所以就是血液学检测只是适用于驱动基因的一些检测，它对细胞类型转化，比方说我们原来是腺癌，治疗以后它变成小细胞肺癌了，这时候你通过血液检测是检查不到的。免疫组化的信息也不可能通过我们血液学检查，而血液学检测只能反映的是 CT DNA 融合的蛋白和MRA 的一些改变。那么，一些细胞性类型和细胞表现的有一些改变，还是要通过一些组织学和细胞学来进行更精准的检测。
问题六
主持人：韩教授刚才有给大家介绍血液检测的特点，我们下面继续请教韩教授一些问题，有患者提出发生耐药之后，如果确实没有条件做检测，是否直接根据一些经验进行下一步的治疗，这方面您有什么建议呢？
韩宝惠：实际上从治疗指南上都是强调我们任何治疗策略的制定，都得有依据的。这个依据就是根据肿瘤耐药之后的生物学行为来选择下一步的治疗策略。
很多病人就说我没条件去做治疗，没条件做检测，这种情况不是作为常态，不是作为一种推荐的方法，所以很多病人比如说，年老体弱或者是其他情况，她在试用。但是我希望我们患者、医生要把握一个原则，你在试用的时候安全第一，疗效放在后面，你有效没效是另一回事，不能出现安全隐患，所以你推荐的这种情况，必须是安全前提下进行尝试的
答患者问
问题一
主持人：韩教授考虑的是非常周到，的确是有一些患者没有条件进行一些后续的检测，但是若有条件一定要先检测才会进行正常治疗。在如果没有条件的情况下，试用药物一定要以安全为主。 刚才我们这请教韩教授的是一些比较大的、一些有代表性的问题，下面一个环节，我们是根据这个平台上搜集到的一些比较有代表性的问题，这些问题比较细一些，我们继续请教韩教授。
第一个问题是这样的，这个络氨酸激酶抑制靶向药到底能不能和血管抑制靶向药一起应用，比如说有这样的患者，她说她在服用易瑞沙的同时她想请教下能不能可同时注射贝伐珠单抗？
韩教授：这个问题实际上国际上已经有好多研究。对于EGFR敏感突变的病人，如果他这个是敏感突变，用上 TKI 又没有血管靶向的反指针，我们只是安全前提下，加上抗血管的贝伐单抗和 TKI 联用，它的疗效要比单药要提高非常多。我们单用 TKI 可能是9-11个月，而TKI 加上贝伐单抗，总体疗效要达到16.8个月，接近17个月可以用，这是一个非常可选择的有效的方案。前提就是没有贝伐单抗的禁忌症，因为贝伐单抗有毒性，高血压、蛋白尿出血、鳞癌大空洞等这些都是不建议使用的。
问题二
主持人：第二个问题是这样的，1代靶向药耐药中途，是不是可以说更换其他1代的靶向药使用，患者有这样的想法，比如说我一下吃易瑞沙一下吃凯美纳，是不是比较容易延缓耐药的出现，或者是在患者还没有出现耐药的时候，我中断靶向药上化疗是不是容易延迟耐药反应，谢谢。
韩教授：我想这都是患者群里或是病友在交流经验，比如说我这个吃了三个月易瑞沙换成特罗凯，特罗凯再换成凯美纳，这样耐药会不会延长。实际上国际上有类似的研究已经做过了所谓的同步和序贯，当然到目前为止，没有任何厂家来做同一代药不同时间来进行服药的这种研究，因为大家觉得这种是没有意义的，因为同一代药，机制相同，它第一代产生耐药其实对同类药物都有这个相同的耐药，这是一个基本原理。但是比方说先用化疗再用3个月靶向3个月化疗，这样车轮大战轮替国际上有做的，和化疗联用这种交替使用还是联合使用要优于序贯治疗。所以现代不主张这种车轮大战交替使用，因为交替使用并没有延长患者耐药的服用时间和控制时间，相反疗效是打折扣的。
问题三
主持人：谢谢。第三个问题是这样的，因为患者对耐药恐惧，对活检比较能接受，所以请问是不是可以间断使用活检来发现耐药问题的出现？
韩教授：如果非常有效我们也不建议活检。比方说，原来是一个两三公分的肿块，非常有效一下缩小1公分，穿刺本身是困难的，然后你一下穿刺到都是凋亡坏死的组织，那么又无法进行分析，不是我们想象的想穿就能穿。肿瘤长大再失控了、肿瘤从2公分长大到3公分、肿瘤活性很强，这时候穿刺是有意义的。所以在有效的情况下，反复穿刺没有意义，除非你搞不清楚肿块扩大是假性进展还是真性进展，在免疫治疗有这种情况。
肿瘤扩大其实是免疫细胞进去了，肿瘤暂时扩大。这时候要做活检看看她是不是淋巴细胞比过去还要多，来判断它是不是假性进展？因为这种不是真性进展，是假进展。但是化疗和靶向治疗不存在（这种情况），所以我们不建议反复稳定或是有效的情况下你反复活检，没有意义的。
问题四
主持人：第四个问题是，一些患者会觉得1代药物耐药以后是先化疗一段时间，等化疗耐受不了在进入三代还是直接进入三代，这两种方式在研究上的比较是怎么样的呢？
韩教授：这个问题比较新，因为我们三代药物在我们国家刚刚上市，在国外虽然上市比我们国家早一年左右，但是这种顺序的研究，还没有看到发表。原则上如果1代耐药又是有790M突变的，这种耐药机制的我们还建议用9091奥希替尼作为后续治疗，而不建议先用化疗。因为化疗和奥希替尼作为比对，奥希替尼它的 R 率（客观缓解率 ORR，Objective Response Rate。指肿瘤缩小达到一定量并且保持 一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。）、它的疾病控制时间生活质量远远高于化疗，所以我们应该把最好的治疗放在前面，如果病人对奥希替尼也产生耐药，那么再考虑其他治疗。
问题五
主持人：刚才我们在现场互动来说收集到了一些问题，这些问题不是非常成熟，但是我们也满足一下患者心愿。请教韩教授，患者在服用靶向药效果不错，但是最近出现了肺栓塞，请教韩教授靶向药和华法林在服用上有什么要注意？
韩教授：靶向药这个比较少会产生这个肺栓塞行为，而抗肿瘤血管的药物，比如说贝伐单抗、恩度、多血管靶向治疗等，这种是容易产生这个肺栓塞和血栓事件，因为损伤的是血管内皮。靶向药作用的是肿瘤细胞的VEGF或突变的基因， 所以肿瘤是有高凝状态，但是TKI 或者是靶向治疗非常有效的话，这种高凝状态会由于治疗有效得到缓解，所以他这个肺栓塞和这个治疗关系不大。而且我觉得华法林治疗和这个靶向药物是不矛盾的。
问题六
主持人：这里提醒下患者如果不是使用血管内皮抑制剂这类靶向药，那其他靶向药韩教授认为还是比较安全的。这里还有最后一个现场提出的问题，一个患者提出她是有鳞癌的皮下转移，她想请教韩教授有什么好的建议？
韩教授：鳞癌是和吸烟相关的的细胞学类型，那么出现皮下转移，那么我们最好还是对皮下转移和鳞癌原发病灶做一个基因检测。因为我国的报道，鳞癌发生基因突变的比例也是不低的，就是10%左右，那么就算九个病人可能有一个是基因突变的，如果有基因突变，用上靶向治疗就拥有更好的效果，增加了更多的治疗手段。我的建议就是有皮下转移，可以把这个转移病灶通过小手术切除，然后再进行基因的测序。如果有靶向治疗，那么要用靶向治疗，如果是野生型的，没有驱动基因，那么以化疗为主。而化疗在失败了以后还有二线化疗。二线之后那么你有条件的话，现在这个免疫治疗对鳞癌可能疗效也是不错的，这个是后线来考虑的
主持人：谢谢韩教授今天给我们带来这些宝贵的经验，谢谢。