强效抗耐药,新一代NTRK靶向药Repotrectinib亮相AACR

随着拉罗替尼、恩曲替尼这两种第一代NTRK靶向药逐渐进入临床,NTRK融合肿瘤已经进入靶向治疗时代,但耐药问题亦随之而来。

克服耐药的第二代NTRK靶向药研发已经进入临床试验阶段,AACR 2019年会报道了一种新型二代NTRK靶向药Repotrectinib(TPX-0005),可强效抑制NTRK野生型和突变型,而且对其他二代NTRK靶向药难治的耐药突变也有疗效。

Repotrectinib强效抑制NTRK耐药突变

Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药,靶点包括ROS1、NTRK和ALK。

Repotrectinib的I期临床试验正在招募患者,涵盖了ROS1、NTRK、ALK阳性患者。II期临床试验预计2019年下半年注册。

(图一:Repotrectinib研发进程)

临床前研究显示:Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型,抑制浓度远低于其他NTRK靶向药,而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。

(图二)

体外细胞实验中不同NTRK靶向药抑制不同NTRK突变的IC 50数值,IC 50即抑制半数癌细胞所需要的药物浓度,数值越小药物抑制力越强。图二中可见Repotrectinib的IC50远小于其他NTRK靶向药。

真实案例见证疗效

AACR 2019年会上报道了Repotrectinib I期临床试验中两个克服耐药有效的案例。

案例1

51岁亚裔男性

2013年确诊转移性唾液腺癌

患者接受多线化疗并于2016年检测到ETV6-NTRK3融合

患者随后接受多种靶向药治疗:

克唑替尼,疗效评价为部分缓解,持续治疗5.9个月。

恩曲替尼,疗效评价为部分缓解,持续治疗7.3个月,之后进行恩曲替尼联合MEK抑制剂治疗,但疾病进展。

恩曲替尼治疗期间患者通过肿瘤组织检测到溶剂前沿突变(SFM) G623E,入组TRIDENT-1 试验时通过液体活检再次确认存在SFM G623E。

患者开始口服40 mg Repotrectinib 每日一次(QD),耐受性良好,之后剂量上升至80 mg QD,160 mg QD,240 mg QD和160 mg 每日两次(BID)。

患者经过最初两个月的Repotrectinib后,疗效评价为部分缓解,缓解持续9.8个月,治疗持续时间为17.9个月。

(图三:案例1患者肿瘤影像变化)

图左为Repotrectinib治疗前,图右为治疗8周后

案例2

48岁白人女性

2012年确诊转移性胆管癌,之后接受化疗

2016年检测到LMNA-NTRK1融合,之后接受拉罗替尼治疗,疗效评价为部分缓解,治疗持续14个月。

患者入组TRIDENT-1 试验时通过液体活检检测到G595R 和F589L 顺式突变,这是一种难治的耐药突变。

患者开始口服40 mg Repotrectinib 每天一次(QD),耐受性良好,之后每个疗程的第4周期都将剂量提高到160mg QD。

患者接受Repotrectinib治疗4个月后,肿瘤消退33%,治疗6个月后肿瘤消退50%,同时检测到新病灶。

(图四:案例2患者肿瘤影像变化)

图左上至右下分别为Repotrectinib治疗前,治疗2个月,4个月和6个月时的肿瘤变化

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