免疫治疗会致命的这项不良反应要心中有数！
近年来免疫治疗成为癌症领域最令人兴奋的重要突破之一，已经为很多晚期癌症患者带来实实在在的疗效和希望。肺腾病友群里，也经常看到大家讨论免疫疗法，尤其是以PD-1/PD-L1为靶点的抑制剂。
截止目前，国内已经有8个PD-1/PD-L1抑制剂（6个PD-1抗体和2个PD-L1抗体）上市。越来越多的癌症患者，逐步用上PD-1抑制剂。在这样的背景下，认识PD-1抑制剂的不良反应就像是学汉字认汉语拼音，是十分有必要的。
整体来说，PD-1/PD-L1的不良反应还是远低于化疗的。大多数免疫治疗相关不良反应为1-2级，3-4级较少，且可以通过停药及激素治疗得到恢复，但是某些免疫治疗相关不良反应如免疫性肺炎是一种不常见但会致命的不良反应。
免疫性肺炎症状及处理办法
免疫系统，是我们人体的防御系统。PD-1/PD-L1抑制剂发挥抗肿瘤的作用就是通过激活自身免疫系统来杀伤肿瘤。但是当免疫细胞被激活（免疫超常），有时又会反过来攻击自身组织，影响到肺部，就会出现免疫相关性肺炎。
免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。临床研究的数据显示，接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者，肺炎发生率小于 5%，3级以上的肺炎发生率 0%~1.5%。免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），影像学上多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，主要位于两肺下叶为主，其次为中叶，上叶最少见。出现以上情况患者应注意。
免疫相关性肺炎按照症状严重程度及影像学检查，可以分为1-4级。在《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）》中，给出了应对不同等级肺炎的处理办法，如下图：
《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》
（2019年版）
*《专家共识》仅供参考，具体的治疗方案建议与主治医生商量而定。
PD-1与靶向药物连用也可能出现免疫性肺炎
| 奥西替尼和PD-1抑制剂同步或者序贯引起严重不良反应。肿瘤学年鉴上的一项研究：汇总了126名同步或者序贯使用PD-1抑制剂和泰瑞沙的EGFR突变的肺癌患者，其中有41名患者，先用PD-1后用泰瑞沙，还有29名患者先用泰瑞沙，后用PD-1。结果显示：先用PD-1后用泰瑞沙的患者中，有6名发生了3-4级的免疫相关性炎症，包括4名免疫性肺炎，1名免疫性肠炎，1名免疫性肝炎。两者间隔小于3个月，严重不良反应发生率为24%，间隔3-12个月，严重不良反应发生率为13%，间隔超过1年的，未发生严重免疫相关性不良反应。
| PD-1和EGFR-TKI联用发生间质性肺炎是单药的5.09倍。日本东京大学Yasuo Oshima教授团队，总结了2015年4月到2017年3月，2年时间EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌20516例患者的资料，其中一部分患者只用过EGFR抑制剂治疗（5707人），一部分患者只用过PD-1抑制剂治疗（5108人），一部分患者两类药物都用过（70人）、一部分患者两类药物都没用过（这类患者可能没有接受任何治疗，或者仅仅接受了化疗，9634人）。
在全部人群中，共有4.80%发生了间质性肺炎/免疫性肺炎。5777位接受了EGFR抑制剂的患者，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率是4.59%；5178位接受了PD-1抑制剂治疗的患者，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率为6.4%；同时使用过EGFR抑制剂和PD-1抑制剂的患者，间质性肺炎/免疫性肺炎的发生率为25.7%。两者联合使用，相比于单独使用，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的风险提高了5.09倍！
此外，这篇文章也统计了不同的靶向药导致的间质性肺炎的发生率：特罗凯是2.1%，易瑞沙是6.9%，AZD9291是10.7%，阿法替尼是6.3%。
综上，EGFR突变的晚期肺癌患者选择免疫治疗PD-1抑制剂时，需要慎重考虑。
附：抑制剂的使用禁忌人群
| 有自身免疫性疾病的患者，可根据疾病控制的现状分为三类：
①病情处于活动期；
②目前处于治疗期且病情得到控制；
③目前未治疗但病情已得到控制。
有研究对上述三种情况的患者进行了研究，汇总了56例NSCLC 合并自身免疫性疾病的患者接受PD-1抗体治疗的最新研究，总体来说，接受PD-1抗体治疗后，发生自身免疫病的反弹或爆发的绝大多数都是第一类患者，且大部分患者需要激素治疗才能控制。因此，对于合并自身免疫病的患者，如果病情已经控制得当，接受 PD-1抗体的治疗，总体而言是安全的。但是，对于病情尚未控制的人群，使用PD-1抗体大概率会加重病情。
| 长期使用激素者。已有研究表明基线时使用皮质类固醇（≥10 mg泼尼松）与免疫治疗的疗效相关。有研究分析了640例接受单药PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，其中90例患者（占14%）在接受PD-L1治疗前就已开始使用皮质类固醇（≥10 mg泼尼松），分析显示这14%接受皮质类固醇（≥10 mg泼尼松）治疗的患者的OS和PFS明显变差。
| HIV感染患者。PD-1抗体需要一个基本完整的免疫系统，才能发挥抗肿瘤的疗效，因此一般认为，感染HIV病毒是免疫治疗的禁忌证。但是另外也有研究证实，对于病情基本控制的HIV感染患者来说，使用PD-1抗体治疗的疗效和毒副作用与非感染患者基本相似。
结语
免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，但免疫治疗在延长患者生存期的同时也带来了药物不良反应等问题，尤其是免疫治疗所特有的不良反应，例如免疫性肺炎。虽然这些不良反应的总体发生率较低，一旦发生后果严重，需要患者和家属们的高度重视和积极防治。