2021WCLC|免疫联合百花齐放！疗效哪家更强？
前言#
世界肺癌大会（WCLC）迷你口头会议MA13将免疫治疗的探索焦点落在了 关于“下一个免疫疗法组合”将会是什么的讨论上。
以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）开创了肿瘤免疫治疗的新时代，并由此改变了多种肿瘤的治疗格局，而多种疗法的联合用药是肿瘤免疫治疗时代的大势所趋。
目前，各种免疫治疗的排列组合方案正在进行如火如荼的研究，必将有力推动肿瘤治疗的整体发展。
双免疫治疗，即在PD-(L)1抑制剂的基础上联用另一种ICI——CTLA-4抑制剂
ICI双免疫联合传统治疗，包括放疗（RT）、化疗（RT）、靶向治疗（TT）等
PD-(L)1抑制剂联合传统治疗
免疫联合抗血管小分子：
卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC， ORR 40.0%、DCR 92.0%、mPFS 11.0个月、mOS尚未达到
临床前研究证明合适的抗血管生成抑制能够加强PD-(L)1阻断，且已经在接受过化疗的晚期非鳞NSCLC患者中观察到卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗的抗肿瘤活性（1b/2期，NCT03083041）。
该多中心、开放、单臂、2期研究的队列4进一步研究了这种组合在初治、晚期、非鳞、EGFR/ALK野生型、不论PD-L1表达状况NSCLC患者中的疗效。
中位随访15.24个月，总缓解率（ORR）为40.0%，疾病控制率（DCR）为92.0%，中位无进展生存期（PFS）为11.0个月，中位缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）尚未达到。不同PD-1表达的亚组，结果呈现一致性。
新的随机、3期研究（NCT04203485）正在进一步验证这种组合的效力。
双免疫联合三联激酶抑制剂：
纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布治疗复发性NSCLC，ORR 22%、DCR 61%、mPFS 2.7个月、mOS 7.7个月
尼达尼布是一种口服三联激酶抑制剂（注：可同时阻断3种生长因子受体VEGFR 1-3、PDGFR α和β、FGFR 1-3），可以抑制肿瘤微环境（TME）的关键免疫抑制成分——癌症相关成纤维细胞（CAF），可能是克服ICI耐药性的一种重要协同方法。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布在初治或经治的局部晚期或转移性NSCLC患者中的单中心、非随机、平行分配、1b/2期研究（NCT03377023），已经在2019年WCLC公布了1b期研究确定的2期推荐剂量，此次会议进一步公布了2期研究经治疗患者（B组）的首次中期分析结果。
这种组合的耐受性良好，在既往ICI治疗后出现肿瘤进展的患者中仍显示出抗肿瘤活性：ORR 22%、DCR 61%、mPFS 2.7个月、mOS 7.7个月。
首次中期分析达到预先定义的应答标准，研究将继续进行下一阶段招募。
双免疫联合抗血管单克隆抗体：
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗复发性NSCLC，ORR 12.5%、DCR 87.5%、mPFS 5.6个月、mOS 14.0个月
抗血管生成治疗已被证明可以增加T细胞向肿瘤的转运和进入，减少免疫抑制细胞因子和调节性T细胞，这可能有助于克服ICI耐药。
该开放、两阶段、2期研究在阿替利珠单抗单药治疗后进展的转移性NSCLC患者中进行，评估加入贝伐珠单抗的疗效。
结果显示，在PD-L1单药治疗后疾病进展的患者中进入抗血管单抗的这种组合表现出有希望的抗肿瘤活性和良好的耐受性：ORR 12.5%、DCR 87.5%、mPFS 5.6个月、mOS 14.0个月。
对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。
免疫（PD-L1）联合化疗：
舒格利单抗+铂类化疗治疗转移性NSCLC，VS化疗：12m PFS 36.4% VS 14.8%、24m OS 47.1% VS 38.1%.
舒格利单抗是一款处于晚期研究阶段的PD-L1抑制剂，随机、双盲、3期GEMSTONE-302研究旨在评估其或安慰剂联合化疗一线治疗转移性NSCLC的疗效和安全性。
既往中期分析结果已显示，无论肿瘤组织学类型和PD-L1表达状况如何，舒格利单抗+化疗显著延长转移性NSCLC患者ORR、DoR、PFS和OS，且具有良好耐受的安全性。此次会议公布了该研究的最终分析结果。
两组患者中位随访时间分别为17.8和17.5个月。而与安慰剂+化疗相比，舒格利单抗+化疗继续提供生存获益，中位PFS分别为9.03和4.90个月（HR=0.48），中位OS分别为22.83和17.68个月（HR=0.67），ORR分别为63.4%和40.3%，中位DoR分别为9.82个月和4.37个月。
此外，无论肿瘤组织学类型和PD-L1表达状况如何，免疫联合化疗为所有患者带来了一致性的改善。
免疫（PD-1）联合化疗：
特瑞普利单抗+一线化疗治疗晚期NSCLC，VS化疗：1y PFS率 32.6% VS 13.1%
随机、双盲、3期CHOICE-01研究旨在评估特瑞普利单抗+一线化疗治疗晚期NSCLC的作用，患者驱动基因EGFR/ALK阴性，以2:1随机分配接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗治疗。
截至2020年11月17日，两组患者中位随访时间分别为7.1和7.0个月。中期分析显示，与安慰剂+化疗相比，特瑞普利单抗+化疗显著改善患者生存，两组中位PFS分别为8.3和5.6个月（HR=0.58）。
截至2021年3月7日，OS数据尚不成熟，但是已经呈现出了有利于免疫联合化疗的趋势，两组中位OS分别为21.0和16.0个月（HR=0.81）。
同样，无论肿瘤组织学类型和PD-L1表达状况如何，免疫联合化疗为所有患者带来了一致性的改善。
结语#
尽管如今恶性肿瘤治疗已经身处精准医疗时代，但是道路依旧漫长。
联合治疗是提高免疫治疗有效率和克服耐药问题的重要途径，近年来相关研究持续保持高热度。
此次WCLC公布的多项免疫治疗组合在NSCLC治疗领域的进展喜人。
将来，也许还有新的治疗手段如ADC、CAR-T、肿瘤疫苗等加入战争。
肿瘤免疫治疗，未来可期！
2021WCLC免疫治疗
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