寻找最好的高血压药（四）——ACEI篇
20世纪80年代，除了细胞内钙含量升高、血液中钠含量增高、β受体分泌过量，另一个控制血压的生理内分泌系统——RAAS被发现，这是一片高血压治疗的新大陆。随之，ACEI、ARB、醛固酮抑制剂、肾素抑制剂等大批新高血压药被大量研制成功，并进入各国高血压治疗目录。ACEI降压药是RAAS发现后最早研究的系列药品，我们就来探寻这个药品家族的光辉历史。
血管紧张素原酶Rein
人体有一种血清蛋白——血管紧张素原AGT，主要在肝脏里合成，肾脏、脑也能部分合成。分子式如下：
1898年，瑞典科学家、诺贝尔的好友Robert Tigerstedt在肾脏球旁器颗粒细胞（JG细胞）发现：人体会合成一种血管紧张素原酶，大约37千道尔顿，这种酶又被称为肾素。
…Robert Tigerstedt…
当血管紧张素原碰到肾素，血管紧张素原就会被切割，从而变成血管紧张素Ⅰ，简称AngⅠ，分子式如下：
AngⅠ可促进肾上腺素的分泌，对血管收缩能起到一定作用，但是很微弱。
缓激肽
1933年，巴西某医院抬进一名中蛇毒的人，医生们使用了各种方法，病人还是血压走低，周身浮肿，最后不治而亡。现场有一位正在实习的医学院大学毕业生席尔瓦，大学期间不务正业的他决心要找出蛇毒里那种降低血压的成分，顿时对药理学产生浓厚兴趣。接着他进入圣保罗大学攻读药理学。
…席尔瓦…
1939年，他把蛇毒注入动物体内，组胺和乙酰胆碱被释放出来，血管扩张，血压走低。接着，他又使用药物，拮抗动物体内的组胺和乙酰胆碱，血压同样走低，他认为这就是他始终在寻找的物质。一直到1947年，他才提取出这种物质——缓激肽，简称BK。他认为他发现了新的降压药，可惜的是，缓激肽进入人体后，在肺部被蛋白酶水解，导致其在血液里的药效只有几分钟，还谈不上降压。
BRF
席尔瓦的学生——圣保罗大学圣迭戈·费雷拉对老师的发现同样着迷，他认为蛇毒内应该还存在另一种降压成分。牺牲了无数个周末，直到1965年，他发现了增强缓激肽药效的成分，他称之为缓激肽增强因子BRF。他兴奋地告诉老师，席尔瓦坐在办公桌旁，摇摇头，从抽屉里拿出一个玻璃瓶，告诉他：“小伙子，我们十几年的难题，你不可能这么快就解决。如果你从这瓶蛇毒提取物里，提纯出你说的成分，我就相信你。”在大家的围观下，费雷拉从席尔瓦手里拿过小瓶，利用设备一层层提取出BRF。然后，将BRF和缓激肽一起注入动物体内，血压降低，且药效延长很多倍。他成功了！BRF可以抑制血管紧张素Ⅱ的合成，作用时间虽然比缓激肽长，但是降压时间还是很短暂，还谈不上临床降压。
ACE与AngⅡ
1954年，Leonard T. Skeggs从马的血液里发现一种酶——血管紧张素转换酶，又称激肽酶Ⅱ，简称ACE。这种酶在肺毛细血管分布最多，其次男性睾丸、附睾也有大量分布，人体正常含量为33.3+10.2U/L。它会附着在内皮细胞表面，轻松进入血管。它能够将血管紧张素Ⅰ再次切割，丢掉羧基端二肽，变为血管紧张素Ⅱ，简称AngⅡ，分子式如下：
血管紧张素Ⅱ对高血压病人来说，可就是大敌了，因为它会收缩血管，加速心率，升高血压。这还不够，它还会促进醛固酮ALD的分泌，醛固酮是让人体重复吸收水分的激素，作用于远端肾小管和集合管，重复吸收水分，也会升高血压。
ACE的发现，为新型降压药的研发点亮了一盏明灯。
ACEI
1965年，诺贝尔奖获得人维尼教授的学生、新加坡人KevinK.F.Ng在Nature杂志发表论文，论证ACE的双向调节血压作用，让维尼教授大受启发。
…维尼教授…
1968年，在维尼教授的牵头下，巴西药理学家米格尔·昂德替教授与施贵宝药学家代维·库斯曼（DavidCushman）教授联合进行ACE拮抗剂——ACEI的研究，施贵宝提供资金支持。
…米格尔·昂德替…
…代维·库斯曼…
1971年，他们解析了BRF的结构，并合成第一代ACEI类药物——替普罗泰，降压时效依旧短暂，且只能注射才能降压。1979年，药效更长的卡托普力研制成功，两年后投入临床，可口服的ACEI类药物正式出现。
1999年，米格尔·昂德替教授与代维·库斯曼双双获得诺贝尔奖。
目前，ACEI按照分子结构分为羧基类、巯基类、磷酸类。
从作用时长来分类的话，卡托普利与赖诺普利进入人体，可直接作用于ACE，阻止切断血管紧张素Ⅰ形成血管紧张素Ⅱ。但是这两类药品，作用时间很短，每天需要多次服用。其它ACEI药物则需要肝脏初步代谢，才能产生ACE拮抗物质，对应于肾功能弱的高血压患者，建议使用此类ACEI。此类药品，作用时间较长，可做到每天一片服用量。
同等药效下，以50mg卡托普利为标准，福辛普利、奎那普利需要15mg，依那普利需要10mg，苯那普利7.5mg，螺普利6mg，培哚普利4mg，西拉普利、雷米普利、群多普利2.5mg。所以，西拉普利、雷米普利、群多普利服用频次更低，一天一次，一次一片足够。卡托普利则要一天三次，一次几十毫克。
从半衰期来看，卡托普利的时间最短，只有两个小时左右，而雷米普利则长达17个小时，依那普利、贝那普利11个小时。如果从药品半衰期方面来衡量，雷米普利降压效果最优。
群多普利、莫希普利的肾脏代谢率分别只有33%、13%，大部分通过粪便代谢，所以对肾功能不全患者十分友好。
ACEI的基因用药指导
β-2肾上腺素受体位点rs1042713可决定哮喘，中国人群突变基因GG+GA型较AA野生型，儿童发病风险增加了1.69倍，服用ACEI会加重哮喘发病率，但是，成人却降低了哮喘发病风险。此类基因异常人群，通过放心用药可获得用药查询结果。
人体ACE相关的基因数据位于17q23，总长度为21kb，包括26个外显子、25个内含子，其中，16内含子存在基因多样性，包括DD、DI、II三种基因类型。北京安贞医院高血压研究室王佐广等医学家研究发现，DD型基因及D等位基因的人群，容易患高血压，且ACEI降压药对该类人群效果明显。