消耗较多脂肪和较少葡萄糖容易导致糖尿病
2016年12月19日，英国《自然·医学》在线发表美国（贝勒医学院、宾夕法尼亚大学、普林斯顿大学、洛克菲勒大学）和中国上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院的研究报告，发现让肌肉燃烧更多脂肪和更少葡萄糖可以增加运动耐力，但是同时可能导致糖尿病。
当动物醒来和活动时，小鼠肌肉使用葡萄糖（碳水化合物）作为燃料，当它们睡着时切换到脂肪（脂质）。该研究发现，破坏这种自然循环可能导致糖尿病，但是也可以提高运动耐力，此开关由组蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）控制。该发现打开了选择适当运动时间以减少身体脂肪的可能性，但是也引起了使用HDAC抑制剂作为耐力运动兴奋剂药物的担忧。
肌肉使用葡萄糖的方式受其内部昼夜节律钟的调节，而昼夜节律时钟的工作原理是通过在24小时内循环打开和关闭某些基因进行，HDAC3是昼夜节律钟和基因表达之间的关键连接。既往研究表明，HDAC3帮助肝脏交替生产葡萄糖和生产脂质。
为了探讨HDAC3在小鼠骨骼肌中的作用，该研究使用基因敲除小鼠仅在骨骼肌中消耗HDAC3。将这些敲除小鼠与正常小鼠进行比较，了解骨骼肌如何燃烧燃料。
当正常小鼠喂食后，血糖增加、胰岛素释放，刺激肌肉吸收并使用葡萄糖作为燃料。当HDAC3敲除小鼠喂食后，血糖增加、胰岛素释放，但是肌肉拒绝摄入和使用葡萄糖。缺乏HDAC3使小鼠胰岛素抵抗，容易发展为糖尿病。
然而，当HDAC3敲除小鼠在跑步机上运动时，显示出优异耐力，令人吃惊和感兴趣，因为糖尿病通常与肌肉性能较差相关。
该研究进一步发现HDAC3敲除小鼠肌肉分解更多的氨基酸，改变肌肉从消耗葡萄糖转到脂质，并非常有效地燃烧脂质。这解释了高耐力，因为身体携带比碳水化合物更多的脂质形式能量储存。
这一发现挑战了广泛使用的碳水化合物负载以提高耐力性能的理论。碳水化合物转换为脂质可以增加运动耐力，特别是对于低强度运动。该研究表明，一种目前正在测试用于治疗几种疾病的小分子药物HDAC抑制剂，可能用于操纵肌肉中的这种燃料开关，因此引起兴奋剂的担忧。
作者进行了许多功能基因组学研究，建立了HDAC3和昼夜节律钟之间的联系。在正常小鼠中，当小鼠醒来时，肌肉中的时钟预计进食周期，并使用HDAC3关闭许多代谢基因，这导致肌肉使用更多碳水化合物。当动物要睡觉，并预计一个空腹周期，时钟关闭HDAC3，这导致肌肉使用更多的脂质。
虽然这些研究是在小鼠模型上完成的，作者推测人类肌肉很可能遵循相同周期。通过肌肉使用脂质时增加运动开启促进身体脂肪燃烧的可能性，可以更容易减少身体脂肪。
Nat Med. 2016 Dec 19. [Epub ahead of print]
Dissociation of muscle insulin sensitivity from exercise endurance in mice by HDAC3 depletion.
Hong S, Zhou W, Fang B, Lu W, Loro E, Damle M, Ding G, Jager J, Zhang S, Zhang Y, Feng D, Chu Q, Dill BD, Molina H, Khurana TS, Rabinowitz JD, Lazar MA, Sun Z.
Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA; University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA; Princeton University, Princeton, New Jersey, USA; International Peace Maternity and Child Health Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China; Rockefeller University, New York, New York, USA.
Type 2 diabetes and insulin resistance are associated with reduced glucose utilization in the muscle and poor exercise performance. Here we find that depletion of the epigenome modifier histone deacetylase 3 (HDAC3) specifically in skeletal muscle causes severe systemic insulin resistance in mice but markedly enhances endurance and resistance to muscle fatigue, despite reducing muscle force. This seemingly paradoxical phenotype is due to lower glucose utilization and greater lipid oxidation in HDAC3-depleted muscles, a fuel switch caused by the activation of anaplerotic reactions driven by AMP deaminase 3 (Ampd3) and catabolism of branched-chain amino acids. These findings highlight the pivotal role of amino acid catabolism in muscle fatigue and type 2 diabetes pathogenesis. Further, as genome occupancy of HDAC3 in skeletal muscle is controlled by the circadian clock, these results delineate an epigenomic regulatory mechanism through which the circadian clock governs skeletal muscle bioenergetics. These findings suggest that physical exercise at certain times of the day or pharmacological targeting of HDAC3 could potentially be harnessed to alter systemic fuel metabolism and exercise performance.
PMID: 27991918
DOI: 10.1038/nm.4245
