肺癌RET变异耐药大揭秘,耐药后如何应对?

肺癌丨精准医疗,RET阳性靶向治疗新突破

长三角肺癌协作组临床试验招募系列丨LOXO-292治疗RET基因变异的临床研究
国内RET融合多中心真实世界研究如火如佘进行,RET抑制剂2020年下半年将迎首批
RET抑制剂丨FDA批准首个高选择性RET抑制剂『LOXO-292』用于晚期RET+肺癌和甲状腺癌
RET抑制剂丨FDA批准第二个RET抑制剂『普拉替尼』上市,NGS成伴随诊断方法!

NEJM丨肺癌RET变异,Selpercatinib疗效显著,PFS高达16.5个月

RET(Rearranged during transfection)基因位于10号染色体,它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),其变异类型主要包括与KIF5B、CCDC6、TRIM33和NCOA4等基因的融合突变,以及M918T等位点的点突变,人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里,虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%,但是我国的患者基数非常大,临床治疗中这类患者并不少见,而RET融合在年轻患者中更为常见,特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者,发生率高达7%-17%。

RET融合、突变

Selpercatinib(LOXO-292)是口服用药的ATP竞争性小分子RET激酶抑制剂,它具有穿透中枢神经系统(CNS)的能力,并且可以靶向激活性RET融合、点突变和某些获得性耐药突变【对包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合类型,以及RETV804L/M和M918T耐药突变敏感】。国际性1/2期试验(LIBRETTO-001)结果显示,在接受过治疗的患者中,客观缓解率为64%,完全缓解率为2%,中位缓解持续时间为17.5个月,中位无进展生存期(PFS)为16.5个月,并且安全性良好。

LOXO-292/BLU-667对卡博替尼、仑伐替尼、凡德替尼等产生的守门员突变V804M/L有效

耐药机制

不过,如同其他靶向药一样,耐药是不可避免的。1月24日,《J Thorac Oncol》报道了2例RET融合非小细胞肺癌患者在使用LOXO-292后出现溶剂前沿突变(RET G810R/S/C),进而导致LOXO-292耐药。

KIF5B-RET融合患者

CCDC6-RET融合患者

结构模型预测,RET溶剂前沿突变G810R/S/C/V突变在空间上阻碍了Selpercatinib的结合,体外试验证实抗RET多激酶抑制剂MKI和选择性RET TKIs均失去活性【Pralsetinib(BLU-667)对G810S敏感】。

左上:不同RET抑制剂的IC50值;左下:RET溶剂前沿突变导致RET抑制剂耐药;右图:RET溶剂前沿突变G810R/S/C/V

应对策略
2019年ESMO年会上[4],Turning Point Therapeutics公司【联合创始人崔景荣博士(J.Jean Cui)是两款精准抗肿瘤药物克唑替尼(Crizotinib)与Lorlatinib的主要发明人】报道的多靶点激酶抑制剂:TPX-0046(一种新型RET/SRC抑制剂),临床前研究显示对溶剂前沿突变G810R/S敏感。
参考资料

1. Drug resistance profiles of mutations in the RET kinase domain. DOI:10.1111/bph.14395

2. RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance toSelective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. DOI:10.1016/j.jtho.2020.01.006

3. RET State-of-the-Art Strategies for Targeting -Dependent Cancers.DOI:10.1200/JCO.19.02551

4. 506P TPX-0046 is a novel and potent RET/SRC inhibitor for RET-driven cancers.DOI: 10.1093/annonc/mdz244.068

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