厌食症治疗新局面：研究揭示双向调节食欲的崭新靶点
厌食症，医学上又称之为“神经性厌食”，是一种属于精神科领域的进食障碍。轻者出现营养不良，严重患者会出现恶病质状态、机体衰竭甚至危及生命。目前，我国尚缺少对厌食症的死亡率统计数据，但在一些西方国家的文献报道中，厌食症是精神疾病中死亡率最高的疾病，成年厌食症患者的死亡率在5%左右，甚至超越了抑郁症。前期研究发现一种与厌食症相关的可以双向调节食欲的刺鼠相关蛋白(AgRP)神经元。AgRP神经元位于下丘脑弓状核(ARH)中，其缺失可导致致命性厌食症，处于活跃状态时则促进进食行为并抑制恐惧、焦虑等情感。尽管AgRP神经元在双向调节进食中起着关键作用，但尚未明确调控AgRP神经元的相关靶点与机制。
MC3R expression in the mouse AVPV and ARH.近日，来自University of Michigan的Richard B. Simerly和Roger D. Cone研究组揭示了通过AgRP神经元对进食行为发挥双向调节作用的黑皮质素受体3(MC3R)蛋白。研究人员首先明确了MC3R在下丘脑中的广泛分布，并分析了其表达的性别差异性。研究内容敲除Mc3r不仅加剧食欲不振症状，同时促进焦虑相关行为。采用化学遗传技术精准地调控局部MC3R神经元，或利用MC3R特异性激动剂和拮抗剂系统地调控MC3R神经元，进一步验证了MC3R双向调节进食行为的作用，而且MC3R化合物需要通过AgRP神经元发挥上述作用。该研究结果发表在国际期刊《Science Translational Medicine》，题目为The melanocortin-3 receptor is a pharmacological target for the regulation of anorexia。MC3R在下丘脑中广泛分布，其表达受性别影响，与厌食和焦虑样行为相关利用光片成像技术，可以观察到MC3R广泛分布于下丘脑主要区域，从下丘脑视前区往乳头体前区延伸。雄性小鼠ARH中的Mc3r mRNA表达水平约为雌性小鼠的2倍，但雄性小鼠前腹侧室旁核(AVPV)中的Mc3r mRNA含量却远远不如雌性小鼠，表明MC3R在下丘脑特定区域存在性别差异表达。在ARH中，虽然Mc3r在促进食欲的Agrp神经元和抑制食欲的Pomc神经元中均有表达，但Mc3r在Agrp神经元中呈现出更高的表达水平和表达频率。敲除Mc3r基因不仅加剧小鼠食欲不振症状，同时促进焦虑相关行为。
Mc3r expression in the orexigenic Agrp neurons and the anorexigenic Pomc neurons located in the ARH.位于ARH的MC3R神经元可以双向调节食欲和焦虑为了探讨表达MC3R的神经元对进食行为的影响，作者通过遗传学方法和化学遗传技术分别引入白喉毒素受体(DTR)和DREADD，从而调控MC3R神经元。加入相应的激动剂后，经过修饰的小鼠的体重和食物摄入量均有所减少。在高架十字迷宫(EMP)和旷场试验(OFT)中，通过化学遗传技术激活的ARH-MC3R神经元增加了EPM实验中小鼠的开臂滞留时间以及OFT实验中的中央区停留时间，提示焦虑相关行为减少。选择性地抑制上述引入的受体则出现截然相反的效果。
Ablation of MC3R neurons leads to anorexia and starvation.MC3R特异性激动剂提高食欲并缓解焦虑，相应的拮抗剂则抑制食欲鉴于上述方法仅能局部地调控MC3R神经元，而MC3R在中枢神经系统中的分布又及其广泛，作者尝试使用MC3R特异性激动剂(C18)和拮抗剂(C11)，系统性地验证MC3R对食欲和焦虑样行为的影响。单次注射C18后，小鼠出现明显的食欲亢进。给药后6小时，小鼠食物摄入量增加了50％以上；24小时后，体重也相应地增加。在EPM实验中，C18延长了小鼠的开臂滞留时间。与之相反，MC3R特异性拮抗剂C11增强厌食性刺激，同时减少致食性刺激的幅度。
MC3R stimulation increases feeding.MC3R化合物需要通过AgRP神经元发挥作用为了验证MC3R化合物通过AgRP神经元发挥作用，作者运用化学遗传技术选择性地抑制AgRP神经元，随后给予MC3R激动剂C18。在AgRP神经元回路受抑的前提下，C18不再增加小鼠的食物摄入量。进一步实验表明，MC3R激动剂作用于突触前AgRP神经元末梢，促进γ-氨基丁酸(GABA)释放至下丘脑室旁核(PVN)的MC4R神经元，从而抑制上述神经元并提高食欲。
MC3R-specific compounds regulate feeding via AgRP circuitry.总 结总之，该研究提出了一个可以通过AgRP神经元双向调节食欲的崭新靶点。MC3R抑制剂有望用于人类肥胖症治疗，而MC3R激动剂则有望治疗各种形式的进食障碍，同时减少相关的焦虑症状。ENDAPExBIO可提供用于高通量筛选和高含量筛选的化合物库，部分产品货号及名称如下，您也可以根据需求定制个性化化合物库，详情可前往官网查询或咨询客服。货号产品名称L1021DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug LibraryL1022PDiscoveryProbe™ Bioactive Compound Library PlusL1023PDiscoveryProbe™ Anti-cancer Compound Library PlusL1039PDiscoveryProbe™ Natural Product Library PlusL1050DiscoveryProbe™ Anti-Virus Compound Library原文链接：https://stm.sciencemag.org/content/13/590/eabd6434《精准医学》公众号主编简介：涂艳阳，原第二附属医院教授，《转化医学电子杂志》副主编、编辑部主任，《Cancer Translational Medicine》编辑部主任。