索拉菲尼治疗肝癌：低于标准剂量副作用较少

肝癌是导致癌症死亡的第二大原因，估计全球每年有75万人死于肝癌。另外每年新增78万例。肝癌发病区域差异很大，约有80％的新病例发生在亚洲地区（包括中国和日本）。原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，其中肝细胞癌占到85%-90%以上。

肝细胞癌HCC与慢性肝病有关，特别是肝硬化。肝硬化的主要原因为乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染。手术是治疗的第一选择，但不可切除性HCC患者不适合肝移植、手术切除、肿瘤消融或动脉化疗栓塞TACE，难以治疗，预后不良。目前只有一种获批治疗晚期肝细胞癌的一线治疗药物——索拉非尼。但其副作用较大。最近的一项研究发现85％的服用该药的HCC患者出现不良事件。在该研究中，31％的患者其副作用严重到足以停止治疗。

一项新研究显示，服用索拉非尼的肝癌患者可以从比目前标准剂量（400mg，每天两次）更低的剂量开始，结果发现与开始服用全剂量的患者相比，不会影响患者的生存时间。这一研究结果发表在临床肿瘤学杂志上，为肝癌患者服用较低剂量的索拉非尼打开了大门，有助于减少药物的副作用，同时为患者减轻医疗负担。

主要终点是规定标准起始剂量索拉非尼患者与规定索拉非尼起始剂量减少患者的总生存期（OS）。

索拉非尼标准剂量患者为3094例（63％）和减少剂量患者1,809例（37％）。降低起始剂量索拉非尼患者有更多的巴塞罗那肝癌临床分期D（P <0.001）、更高的终末期肝病钠模型（P <0.001）、较高的Child-Turcotte-Pugh评分（P <0.001） ，肝硬化合并症指数评分（P = 0.01）。因此，起始剂量降低的索拉非尼患者OS较低（中位数，200 vs 233天，HR = 1.10）。倾向评分匹配和潜在混杂因素调整后，OS差异不显著（调整风险比[HRadj]，0.92; 95％CI，0.83-1.01），明显低于非劣效率（P <0.001） ）。降低起始剂量索拉非尼患者的总累积索拉非尼成本显着降低，并且由于胃肠道不良反应低（8.7％v 10.8％; P = 0.047）而不太可能停用索拉非尼。

以索拉非尼减少剂量开始的治疗与减少药物负担，降低治疗成本以及由于不良事件降低索拉非尼停药率的趋势相关。与标准给药相比，减少剂量组与低OS无关。

该研究的作者宾夕法尼亚大学Kim A. Reiss说：“以前的研究已经启动了一半剂量的患者，只有在患者表现出来能治愈之后才升级。我们想看看是否可以使用更大的患者队列再现这些结果。”

数据显示，减少的剂量对总生存率没有影响。低剂量开始的患者的中位生存期为198天，而从全剂量开始的患者中位生存期为195天。此外，接受减少剂量的患者中，约40％在前两个月内增加了药物剂量，而近12％的标准剂量患者必须在同一时间段内降低其水平。

“重要的是，减少剂量的患者可以升高剂量，而全剂量的患者可能必须因为这些副作用而减少剂量，所以剂量水平将会在中间收敛。”Reiss博士说。 “所有的患者都得到了他们需要的治疗，但减少剂量的方法有助于降低成本和毒性。”

研究发现，在治疗过程中，患者的平均剂量平均减少了约100mg，平均每位患者节省约3,000美元。研究人员指出，一些医生已经在使用这种做法，因此他们能够为这项研究确定比较多的患者，但大多数医生仍然从全剂量开始。Reiss博士认为，数据表明，减少初始剂量治疗肝癌是一种可以普遍使用的安全策略。