独家整理｜二甲双胍的封神之旅，万众瞩目的TAME临床到底进行到哪了？

@马猴

亚利桑那大学

神经科学与认知科学

朋友，干了这杯缸中脑

前段时间，一条二甲双胍能够减缓认知衰退的新闻席卷了国内网络，引得各大媒体纷纷高呼，神药二甲双胍不可战胜。

神了一刚！

其实研究本身就是一个非常简单的，针对糖尿病患者的观察性报告，整个实验从头到尾，也没有得出过什么二甲双胍能够治疗或者预防健康人患上老年痴呆的结论[1]。这都能引起如此反响，显然，这款常见的降糖药物，已经被彻底“神化”了。

研究的结论清清楚楚的写着：并不确定二甲双胍的这种功效是否对非糖尿病患者有效。

/01/

 初 始 

二甲双胍会被像现在这样拖上神台，其实就两个原因，一方面是自身合格的素质，但真正关键的，还是它背后引出的“某项”临床项目。

先说说自身因素。售价仅为几毛钱的二甲双胍，已经在近60年的“职业生涯”里，充分展示了自己对人类的安全性。作为拿来“造神”的候选，没有什么是比安全和便宜更重要的。

可惜的是，二甲双胍在性能上的表现，并不怎么让人乐观，那些能“证明”它抗衰老功效的早期动物实验[2,3]，对于媒体来说可能噱头很大，但在学术界其实一直争议不小[4]，前后矛盾的实验结果更是早已屡见不鲜[5]，最绝望的是它的延寿机制甚至到今天都没有一个准信[6]。

二甲双胍想要真正上位，必须要等一位幕后推手。

///

这一等就到了2010年，抗衰老研究领域迎来了发展的黄金期，mTOR抑制剂，NAD+补充剂，Senolytics等抗衰物质接连在动物实验中取得突破性进展，纷纷开始将目光投向人体临床实验。

然而掌管美国临床研究的FDA（食品药品监督局）和NIH（国立健康研究所）对于衰老的看法极为保守，始终不允许任何实验把衰老设定为干预对象。抗衰老物质的作用机制，大多是通过对机体进行系统性的调整，因此它们的实际功效很难体现在某项具体的指标上，但这些物质为了能够开展临床试验，不得不去选择一款类似关节炎这样的具体疾病，来进行靶向治疗。

这就好像通过观察自己家阳台上某盆植物的成长是不是健康，来评判戈壁滩上的植树造林是不是真的能保护环境一样荒诞。这种临床规定在抗衰老研究界引起了相当的不满，学术圈与官方机构之间的矛盾，就这样理所当然的在沉默中愈演愈烈。

2014年，一份针对近10万名糖尿病患者的著名分析报告横空出世，指出服用二甲双胍的病人，不但健康状况明显更好，而且他们的寿命还超过了非糖尿病患者的平均水平[6]。

一切的起源

虽然研究本身并没有显示出二甲双胍对非糖尿病患者有任何帮助，但多位抗衰老学者抓准机会，为这项研究疯狂造势，最终在媒体的帮助下，“二甲双胍能够抵抗衰老”这个口号引发了全球轰动。德高望重的Nir Barzilai博士等人借着这一势头，再次向FDA提出“衰老是可以干预的”这一理念，并且要求尽快开展相关的临床实验[7]。

于是，历史上最重要的抗衰老临床研究，TAME，诞生了[8]，而二甲双胍也名正言顺的成为了实验的主体，凭着“第一个进行抗衰老临床的药物”之名，戴上了“神药”的桂冠。

/02/

 驯 服 

TAME是“二甲双胍靶向衰老”的英文首字母缩写，单词本身又有着 “驯服、圈养”的含义。自然与人类之间相互的驯服与被驯服贯穿了整个文明史，而这次TAME把驯服的对象，直接指向了自然对人类最大的约束，衰老。

这种近乎“狂妄”的野心，单是在TAME的实验规模上就可见一斑，整个研究将会把3000名健康中老年参与者，随机分配到至少14家顶级医疗机构中，进行为期6年的二甲双胍摄入（1700~2000毫克/每日）[9]。

除此之外，TAME还专门设计了两项“陪跑”临床，其中的MILES实验已经顺利完成，研究人员在这项标准的4期临床中，检测了二甲双胍对人体内IL-6、C反应蛋白、IGF-1、胰岛素、血清胱抑素C、NT-proBNP和GDF-15等大量衰老相关生物标志的影响[10]。

其实单是这些结果，就足够发表一篇颇具影响力的论文了（也确实发了）[11]，然而，如此完备的临床试验，甚至只是给TAME陪跑的TAMEbio的陪跑实验[12]。

禁止套娃！

当然，真正让TAME成为抗衰老研究分水岭的，并不是这种少见的规模，而是它史无前例的规则。在TAME实验中，二甲双胍并不会像传统临床一样，去治愈某种衰老相关疾病，它的目标将是直接推迟死亡的时间，同时延缓包括心脏病和老年痴呆在内的多种衰老相关疾病的发病时间[9]。

这种规则的出现本身就有着难以夸大的意义。

TAME一旦成功，就等同于向全世界宣布，衰老是可以被干预和延缓的。更重要的是，TAME还为所有人提供了一个现成的模板，今后所有的抗衰老临床，都可以直接复制粘贴TAME的设计框架，每3~6年，就能完成一种抗衰老物质的临床检测[13]。想象一下，这对于整个抗衰老产业，对于人类，将意味着什么？

///

项目负责人Barzilai博士曾经抱怨道，自己的团队为了让FDA接受这一规则，可谓是吃尽了苦头。起初，按照FDA规则，任何临床项目在申请阶段，都需要有一支非利益相关的专家团队进行评审，结果Barzilai博士一看名单，整个抗衰老研究圈基本全都或多或少与TAME有点关联[14]。

尴尬！

无奈之下，他只好去其他研究领域找裁判，结果那些对衰老研究并不熟悉的学者，一听到几毛钱一片的传统老药能够延缓衰老，态度就好像看到去热带喝11天椰子油就能长寿一样。再加上FDA对这种“极端激进”的临床规则非常不买单，Barzilai博士与FDA之间的协商，持续了整整4年。

按照2015年的初始计划，TAME在2018年上旬就应该已经顺利开展[15]，然而Barzilai博士拿到FDA的正式许可，就已经是2018年底了[16]。

许可到位，剩下的，就都是钱的问题了。和几乎所有的抗衰老研究一样，TAME一沾上钱，就变的怪了起来。

/03/

 异 化 

TAME计划的启动，需要至少7500万美金的经费。作为TAME的主办方，美国衰老研究联邦（AFAR）早早的就准备好了其中的3500万美金[17]，根据相关人士透露，这笔资金主要来自著名慈善家Paul Glenn[18]（基本上我们叫的出名字抗衰老研究机构都受过他的捐助，可谓抗衰老界的邵逸夫）。

Barzilai博士原本的计划是找NIH这类政府机构申请空缺的4000万经费，万万没想到，NIH居然比FDA还要“保守”，死活不肯批准Barzilai博士的经费申请。无奈之下，TAME只能通过众筹寻求帮助，结果近2年过去，也只筹到了1100万[19]。

一说要办都支持，真开始了都没声音了（不是在说时光派小店...）

终于，在2019年底，Barzilai博士在一个小众网站的访谈上说到，自己收到了一笔价值4000万美金的个人捐助，并且表示捐赠者不愿意公开自己的姓名，但不论如何，TAME所需要的经费已经全部到位，众筹正式结束，TAME将会在2020年前正式启动[20]。

然而这条新闻，笔者翻遍了互联网，也没有找到任何一条官方报道，而且直到今天（2020年10月8日），TAME的众筹网页也依然在接受捐赠[21]，进度也依然停留在1100万/4000万上，TAME的官网也依然表示着自己还需要至少4000万的资金[22]。

一转眼，2020年也就快要过去了，TAME还是一点音讯都没有。Barzilai博士两个月前发表在《Cell》子刊上的综述文章还又一次的提到了TAME，只不过这次Barzilai博士没再给出任何相对具体的时间，只是轻描淡写的说了一句“将会在近未来启动”[23]。

好一个近未来。

当然，对于这种一而再再而三的推迟，比较乐观且善意的合理猜测是实验受到了新冠疫情的严重影响。只是，对于这样一个关键且严肃的研究，还涉及这么大规模的私人捐款和众筹，官方迟迟不更新信息，少有的相关新闻还都是通过《时尚杂志》这种非专业大众媒体访谈放出来，实在让人不太愉快。