【综述】笃思明辨：靶向 内分泌治疗？靶向 化疗？新组合？三阳性晚期乳腺癌治疗究竟谁给了我们最佳选择
三阳性乳腺癌是指激素受体（HR）和HER2均呈阳性的乳腺癌，此类患者的治疗以抗HER2靶向治疗，化疗，内分泌治疗等多种模式的综合治疗为主。然而HR /HER2 晚期乳腺癌的标准治疗方案尚不统一，现将其治疗进展进行总结。
HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌的20%左右，其中约半数患者同时存在HER2阳性和HR阳性。HR /HER2 乳腺癌侵袭性强，预后较差。抗HER2靶向治疗联合化疗是晚期三阳性乳腺癌的经典治疗方式，而由于ER和HER2通路存在交互作用，对一条通路的抑制疗效不佳，因此双通路阻断可能是有效的治疗策略。
一、抗HER2靶向治疗应联合化疗还是内分泌治疗？
抗HER2靶向治疗是三阳性乳腺癌治疗的关键。早期的TAnDEM等研究发现，曲妥珠单抗联合阿那曲唑对比阿那曲唑单药可显著延长HR /HER2 晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），两组中位PFS分别是4.8 vs 2.4个月（HR=0.63）[1]。同样，拉帕替尼联合来曲唑对比来曲唑单药也可显著延长PFS，两组中位PFS分别是8.2 vs 3.0个月（HR=0.71）[2]。ALTERNATIVE研究显示曲妥珠单抗 拉帕替尼联合芳香化酶抑制剂（AI）对比曲妥珠单抗 AI可改善患者的PFS，两组的中位PFS分别是11 vs 5.7个月（HR=0.62，p=0.0064）[3]。由此可见，抗HER2治疗是HR /HER2 晚期乳腺癌患者治疗的基石，HER2的双重阻断似乎具有更好疗效。
抗HER2联合化疗同样是HR /HER2 晚期乳腺癌患者的有效治疗方式。M77001等研究表明曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长HER2 晚期乳腺癌患者的PFS和总生存（OS）。进一步分析显示，HR /HER2 患者使用靶向联合化疗的获益不亚于HR-/HER2 患者，因此抗HER2治疗 化疗也是三阳性患者的良好选择[4]。
CSCO乳腺癌诊疗指南建议，对于HR /HER2 晚期乳腺癌，应优先考虑抗HER2治疗联合化疗，HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定后，可停止化疗，使用抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗。部分进展缓慢或不适合化疗的患者可以考虑抗HER2治疗联合内分泌治疗。而实际上，抗HER2的最佳搭档依旧不清楚。
今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授牵头的sysucc-002研究[5]对这个问题作出解答。sysucc-002是一项曲妥珠单抗联合内分泌治疗对比化疗一线治疗三阳性乳腺癌的非劣效Ⅲ期随机对照研究。392名HR /HER2 晚期乳腺癌患者1:1随机接受曲妥珠单抗 化疗或曲妥珠单抗 内分泌治疗，两组的中位PFS分别是14.8 vs 19.2个月（HR=0.88，P＜0.0001）。化疗组白细胞减少，恶心呕吐，乏力，头痛和脱发等不良事件发生率显著高于内分泌组。研究证实曲妥珠单抗 内分泌治疗不劣于曲妥珠单抗 化疗，但是毒性显著降低。因此，抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗是此类患者安全有效的治疗选择。
二、新型靶向药物
一些新型靶向药物，如抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼、CDK4/6抑制剂等治疗HR /HER2 乳腺癌显示出有潜力的疗效。ExteNET研究[6]是一项评估奈拉替尼强化辅助治疗的随机双盲Ⅲ期研究。HER2 早期乳腺癌患者完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后，接受奈拉替尼强化辅助治疗1年。结果显示，和安慰剂相比，奈拉替尼显著改善2年无浸润性疾病生存（iDFS）率，两组分别是90.2%和87.7%。其中HR /HER2 患者（HR=0.51，P=0.0013）比HR-/HER2 患者（HR=0.93，P=0.74）获益更为明显。2018年，欧盟批准奈拉替尼用于HR /HER2 早期乳腺癌患者的强化治疗。然而在晚期乳腺癌患者中进行的NALA研究未纳入HR /HER2 患者，奈拉替尼在晚期三阳性患者中的作用值得将来进一步研究。
有研究显示，抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗 CDK4/6抑制剂具有一定疗效，部分患者也可以选择靶向联合“内分泌 ”治疗策略。MonarcHER研究[7]显示，曲妥珠单抗 氟维司群 CDK4/6抑制剂联合治疗优于曲妥珠单抗 化疗，两组的中位PFS分别是8.3个月 vs 5.7个月（HR=0.67），且三药联合安全性可耐受。而曲妥珠单抗 CDK4/6抑制剂疗效和曲妥珠单抗 化疗类似。因此，联合CDK4/6抑制剂也是一种良好的治疗选择。
总之，三阳性乳腺癌是一种独特的乳腺癌亚型。传统治疗中，抗HER2靶向治疗 内分泌治疗疗效不劣于靶向治疗 化疗，成为此类患者安全有效的治疗方式。HER2双重阻断、新型抗HER2靶向药物及联合CDK4/6抑制剂等方式取得了更大的进步，有必要在大型研究中进一步证实。进一步的分子分型和对于机制的理解有助于为三阳性乳腺癌提供更加精准有效的治疗。
1 Kaufman B, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol. 2009;27(33):5529-37.
2 Johnston S, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2009a;27(33):5538-46.
4 Stephen RDJ, et al. Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Results of ALTERNATIVE. J Clin Oncol. 2021;39(1):79-89.
4 Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23(19):4265-74.
5 Yuan Z, et al. Trastuzumab plus endocrine therapy or chemotherapy as first-line treatment for metastatic breast cancer with hormone receptor-positive and HER2-positive: The sysucc-002 randomized clinical trial. 2021 ASCO abs 1003.
6 Martin M, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1688-1700.
7 Tolaney SM, et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(6):763-775.
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠