江泽飞教授谈乳腺癌骨转移治疗进展，地舒单抗有望成为治疗策略新选择
乳腺癌已成为严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，研究显示，高达80％的转移性乳腺癌患者会发生骨转移，导致局部骨破坏和骨并发症，出现疼痛、高钙血症和骨相关事件（SRE），影响患者生活质量。临床上，应根据患者的具体病情制定个体化综合治疗方案，以减少或避免SRE，延长患者生存期，改善生活质量。2010年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表了一项比较地舒单抗和唑来膦酸预防骨转移SRE的文章，本文通过回顾研究内容，以期为临床实践提供更多治疗策略。
江泽飞 教授
主任医师 教授 博士生导师
解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会主任委员
St.Gallen国际乳腺癌诊疗共识专家团成员
国家药品监督管理局（NMPA）新药审评专家
这项随机双盲试验共纳入欧洲、北美、南美、日本、澳洲等322个中心的乳腺癌骨转移患者，随机分为两组，一组每4周接受皮下注射地舒单抗120 mg和静脉注射安慰剂（n=1026）治疗，另一组每4周静注唑来膦酸4 mg（持续不少于15分钟）或皮下注射安慰剂（n=1020）治疗。所有患者强烈建议每日补充钙剂（≥500 mg）和维生素D（≥400 U）。当基线肌酐清除率≤60 mL/min时调整静注药物（安慰剂或唑来膦酸）剂量，或暂时停药（直到血清肌酐恢复至基线值的10%以内）避免肾功能进一步恶化。
主要研究终点是首次发生SRE的时间（非劣效性检验）。次要研究终点包括首次发生SRE的时间（优效性检验）；首次及随后发生SRE的时间（多事件分析）。再次发生的SRE必须与最近一次的SRE相隔至少21天，以确保两者无相关性（如发生病理性骨折后接受手术治疗或单疗程中的多次放射治疗，不会被单独记为独立的SRE）。安全性终点包括不良事件（AE）的发生率，实验室检查的变化以及抗地舒单抗抗体的发生率。
与唑来膦酸组相比，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%，（HR 0.82，95% CI 0.71-0.95，非劣效性检验P＜0.001；优效性检验P＝0.01，具体结果见图1A），与唑来膦酸组相比，地舒单抗组的疗效随着时间推移保持一致，地舒单抗组和唑来膦酸组首次发生SRE的时间分别为未达到和26.4个月。与唑来膦酸组相比，地舒单抗组发生多次SRE的风险（首次及随后SRE的时间）降低了23％（RR 0.77，95% CI 0.66-0.89；P＝0.001，具体结果见图1B）。两组患者的总生存和疾病进展无显著差异。此外，地舒单抗组骨转换指标降低更明显，研究第13周，两者的uNTx/Cr分别降低了80%和68%（P＜0.001）；BSAP分别平均降低了44%和37%（P＜0.001）。
图1 两组受试者首次出现SRE的时间与多次SRE的风险比较
安全性方面，两组患者严重不良事件和极重度不良事件（危及生命或需要住院）的发生率均无显著差异。Fisher检验发现两组患者20种不良反应的发生率存在差异，其中18种在唑来膦酸组发生率更高，包括发热、骨痛、关节痛、肾功能衰竭和高血钙等；2种为地舒单抗组发生率更高，包括牙痛和低钙血症。对于临床上比较关注的不良反应，唑来膦酸组肾脏不良事件和急性期反应发生率更高，而下颌骨坏死（ONJ）的发生在两组都很少，且无显著差异。
地舒单抗用于乳腺癌骨转移患者，在防止SRE发生或延缓SRE出现时间方面均优于唑来膦酸，患者耐受性良好，并且可通过皮下注射给药，方便快捷，无需监测肾功能，是潜在的治疗乳腺癌骨转移的创新疗法。
近年来，我国乳腺癌的发病率逐年上升，尽管治疗手段逐渐丰富，治疗策略日趋成熟，治疗效果日益进步，但是仍有15%~30%的患者最终会发展至疾病晚期，当肿瘤发展至晚期，其治疗应以延长患者生存期、提高生活质量为主要目的。骨转移是乳腺癌转移的常见部位之一，多年来，静脉注射双磷酸盐（主要是唑来膦酸）是乳腺癌骨转移系统治疗的主要方法，其可有效预防SRE，但唑来膦酸具有一定的肾脏毒性，随着治疗时间的延长，这一肾脏毒性会逐渐加重，最终导致治疗的中断。因此，临床亟需能够降低SRE且安全可靠的新疗法。
地舒单抗是核因子活化因子受体配体（RANKL）的全人化单克隆抗体，可特异性结合人RANKL，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，从而减少肿瘤引起的骨破坏和SRE。这项发表在J Clin Oncol的研究头对头比较了乳腺癌骨转移患者接受地舒单抗和唑来膦酸治疗后骨相关事件的发生情况，结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗可显著延缓乳腺癌骨转移患者首次发生SRE的时间，并显著降低后续再次发生SRE的风险。在研究开始后的第6个月即可观察到地舒单抗治疗的疗效，两组患者之间治疗的绝对差异在整个研究中持续增加。
需要特别注意的是，肾脏毒性是静脉使用双磷酸盐的已知不良事件，尽管在研究过程中已根据患者的肾功能调整了药物剂量，但唑来膦酸组与肾脏毒性相关的不良事件发生率仍然较高。而（与其他单抗类药物一样）地舒单抗的降解可能是通过网状内皮系统细胞中的非特异性分解代谢，不依赖于肾功能，因此，对慢性肾功能衰竭和肾功能不全的骨转移患者，以及接受铂类化疗药物治疗的转移性乳腺癌患者，地舒单抗可提供新的治疗选择。此外，两组患者ONJ的发生率无显著差异，并且大部分发生ONJ的患者都存在拔牙、口腔卫生差或假牙等已知的ONJ危险因素，这意味着治疗前可预估ONJ的风险。
综上所述，地舒单抗为乳腺癌骨转移提供了新的治疗策略，其有延缓首次SRE发生时间，降低多次SRE发生风险，降低肾脏毒性和急性期反应发生率，皮下注射方便快捷等优势，期待其尽快获批相应的适应证，为乳腺癌骨转移的治疗提供更有效的治疗手段，为患者带来更大的获益。